Synthetic Analogues of Gibbilimbol B Induce Bioenergetic Damage and Calcium Imbalance in Trypanosoma cruzi

Autor(es)

Amaral, Maiara ; Varela, Marina T. ; Kant, Ravi ; Christodoulides, Myron ; Fernandes, Joao Paulo S. ; Tempone, Andre G.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: LIFE-BASEL; v. 13, n. 3, p. 17-pg., 2023-03-01.

Resumo

Chagas disease is an endemic tropical disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, which affects around 7 million people worldwide, mostly in development countries. The treatment relies on only two available drugs, with severe adverse effects and a limited efficacy. Therefore, the search for new therapies is a legitimate need. Within this context, our group reported the anti-Trypanosoma cruzi activity of gibbilimbol B, a natural alkylphenol isolated from the plant Piper malacophyllum. Two synthetic derivatives, LINS03018 (1) and LINS03024 (2), demonstrated a higher antiparasitic potency and were selected for mechanism of action investigations. Our studies revealed no alterations in the plasma membrane potential, but a rapid alkalinization of the acidocalcisomes. Nevertheless, compound 1 exhibit a pronounced effect in the bioenergetics metabolism, with a mitochondrial impairment and consequent decrease in ATP and reactive oxygen species (ROS) levels. Compound 2 only depolarized the mitochondrial membrane potential, with no interferences in the respiratory chain. Additionally, no macrophages response of nitric oxide (NO) was observed in both compounds. Noteworthy, simple structure modifications in these derivatives induced significant differences in their lethal effects. Thus, this work reinforces the importance of the mechanism of action investigations at the early phases of drug discovery and support further developments of the series. (AU)

• Processo FAPESP: 21/04464-8 - Protótipos microbianos e vegetais como candidatos a fármacos para protozooses negligenciadas e bactérias multirresistentes
• Beneficiário: André Gustavo Tempone Cardoso
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/26655-7 - Metabólitos naturais para o tratamento da gonorreia resistente a antimicrobianos e da leishmaniose visceral
• Beneficiário: André Gustavo Tempone Cardoso
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 17/50333-7 - Plano de desenvolvimento institucional em pesquisa do Instituto Adolfo Lutz (PDIp)
• Beneficiário: Carlos Henrique Camargo
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa Modernização de Institutos Estaduais de Pesquisa
• Processo FAPESP: 18/03918-2 - Avaliação da atividade antiparasitária e da citotoxicidade de derivados de produtos naturais em Trypanosoma cruzi: planejamento e síntese de análogos potencialmente superiores
• Beneficiário: Marina Themoteo Varela
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 19/24028-8 - Aril-alquilamido-piperazinas substituídas como ligantes multialvo: síntese e avaliação da atividade em alvos relevantes para o tratamento de desordens do SNC
• Beneficiário: João Paulo dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/25128-3 - Otimização de protótipos naturais como novos candidatos terapêuticos para Leishmaniose Visceral
• Beneficiário: Maiara Amaral de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado