1,3-Diphenylureido hydroxamate as a promising scaffold for generation of potent antimalarial histone deacetylase inhibitors

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Tavares, Mauricio T. ; Krueger, Arne ; Yan, Sun L. Rei ; Waitman, Karoline B. ; Gomes, Vinicius M. ; de Oliveira, Daffiny Sumam ; Paz, Franciarli ; Hilscher, Sebastian ; Schutkowski, Mike ; Sippl, Wolfgang ; Ruiz, Claudia ; Toledo, Monica F. Z. J. ; Hassimotto, Neuza M. A. ; Machado-Neto, Joo A. ; Poso, Antti ; Cameron, Michael D. ; Bannister, Thomas D. ; Palmisano, Giuseppe ; Wrenger, Carsten ; Kronenberger, Thales ; Parise-Filho, Roberto

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: SCIENTIFIC REPORTS; v. 13, n. 1, p. 20-pg., 2023-11-30.

Resumo

We report a series of 1,3-diphenylureido hydroxamate HDAC inhibitors evaluated against sensitive and drug-resistant P. falciparum strains. Compounds 8a-d show potent antiplasmodial activity, indicating that a phenyl spacer allows improved potency relative to cinnamyl and di-hydrocinnamyl linkers. In vitro, mechanistic studies demonstrated target activity for PfHDAC1 on a recombinant level, which agreed with cell quantification of the acetylated histone levels. Compounds 6c, 7c, and 8c, identified as the most active in phenotypic assays and PfHDAC1 enzymatic inhibition. Compound 8c stands out as a remarkable inhibitor, displaying an impressive 85% inhibition of PfHDAC1, with an IC50 value of 0.74 mu M in the phenotypic screening on Pf3D7 and 0.8 mu M against multidrug-resistant PfDd2 parasites. Despite its potent inhibition of PfHDAC1, 8c remains the least active on human HDAC1, displaying remarkable selectivity. In silico studies suggest that the phenyl linker has an ideal length in the series for permitting effective interactions of the hydroxamate with PfHDAC1 and that this compound series could bind as well as in HsHDAC1. Taken together, these results highlight the potential of diphenylurea hydroxamates as a privileged scaffold for the generation of potent antimalarial HDAC inhibitors with improved selectivity over human HDACs. (AU)

• Processo FAPESP: 18/08820-0 - Inibidores da via de síntese de vitamina B6 entregues por associação com nanopartículas contra Plasmodium sp
• Beneficiário: Arne Kruger
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 18/10150-3 - Observação e análise da SUMOlação das proteínas do Plasmodium falciparum durante estresse oxidativo
• Beneficiário: Daffiny Sumam de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 20/04923-0 - Glicosilação do SARS-CoV-2 para identificação das características estruturais da COVID-19
• Beneficiário: Giuseppe Palmisano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/00124-8 - Análise da SUMOlação das proteínas do Plasmodium falciparum, durante o estresse oxidativo, em eritrócitos com atividade glicose-6-fosfato desidrogenase parcialmente deficiente
• Beneficiário: Daffiny Sumam de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 18/18257-1 - EMU concedido no processo 14/06863-3: sistema de cromatografia líquida configurado para análise de carboidratos, aminoácidos, peptídeos e glicoproteínas
• Beneficiário: Giuseppe Palmisano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa Equipamentos Multiusuários
• Processo FAPESP: 21/08260-8 - Planejamento, síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos de fosfoinositídeo 3-quinases e histona desacetilase 6 com vistas ao tratamento de neoplasias hematológicas
• Beneficiário: Roberto Parise Filho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 15/26722-8 - Drug discovery contra doenças infecciosas humanos
• Beneficiário: Carsten Wrenger
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 18/15549-1 - Modificações pós-traducionais nos processos biológicos e no diagnóstico da Doença de Chagas: novas abordagens metodológicas e implicações biológicas
• Beneficiário: Giuseppe Palmisano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Processo FAPESP: 22/12468-6 - Síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos com vistas ao tratamento de neoplasias hematológicas
• Beneficiário: Vinícius Albuquerque Moreira de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 17/26358-0 - Dissecção do metabolismo do ácido lipóico como target druggable na Malária
• Beneficiário: Sun Liu Rei Yan
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 21/11606-3 - Investigação dos efeitos antineoplásicos de novos inibidores de PIP4K2 e HDAC em neoplasias hematológicas
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 17/03966-4 - Alvejando a via de recuperação e biossíntese de ácido lipoico em MRSA
• Beneficiário: Carsten Wrenger
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 22/07275-4 - Desenvolvimento de novos potenciais inibidores híbridos de fosfoinositídeo 3-quinases e histona desacetilase 6 para o tratamento de câncer
• Beneficiário: Karoline de Barros Waitman
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto