Insulin signaling disruption exacerbates memory impairment and seizure susceptibility in an epilepsy model with Alzheimer's disease-like pathology

Autor(es)

Alves, Suelen Santos ; Servilha-Menezes, Gabriel ; Rossi, Leticia ; de Oliveira, Jose Antonio Cortes ; Grigorio-de-Sant'Ana, Mariana ; Sebollela, Adriano ; da Silva-Junior, Rui Milton Patricio ; Garcia-Cairasco, Norberto

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION; v. N/A, p. 22-pg., 2025-02-22.

Resumo

Alzheimer's disease (AD) and epilepsy exhibit a complex bidirectional relationship. Curiously, diabetes as a comorbidity increases the risk of epilepsy among AD patients. Recently, we reported that the Wistar audiogenic rat (WAR) strain, a genetic model of epilepsy, displays a partial AD-like phenotype, including brain insulin resistance. We also assessed seizure susceptibility in an AD model created through intracerebroventricular injections of streptozotocin (icv-STZ), which induces AD features via brain insulin resistance. Our goal was to explore how disrupted brain insulin signaling influences AD-like features and seizure susceptibility in the WAR strain. Adult male WARs received a single intracerebroventricular injection of streptozotocin (icv-STZ) (1.5 mg/kg) or vehicle (saline). Two weeks post-injection, spatial memory was assessed using the Barnes Maze (BM) test. Three weeks later, the rats underwent an audiogenic kindling (AuK) protocol (20 acoustic stimuli, 2 per day) to evaluate seizure frequency and severity. Seizures were analyzed using the Categorized Severity Index and Racine's scale and Western blot analysis was performed on hippocampal tissue. Our findings revealed that icv-STZ significantly worsened memory performance, increased seizure frequency, and reduced seizure onset relative to vehicle. Furthermore, icv-STZ decreased Akt activation and increased Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK3) phosphorylation, indicating disrupted insulin signaling. Notably, icv-STZ decreased tau phosphorylation without altering amyloid beta precursor protein (A beta PP) levels. In conclusion, a low-dose icv-STZ injection exacerbates memory deficits and seizure susceptibility in the WAR strain by disturbing downstream proteins involved in insulin signaling. This highlights the implications of brain insulin resistance in both AD and epilepsy. (AU)

• Processo FAPESP: 19/16574-2 - Desvendando os mecanismos moleculares e genéticos da epilepsia
• Beneficiário: Norberto Garcia Cairasco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/05957-8 - Epilepsias e comorbidades neuropsiquiátricas: caracterização dos efeitos do tratamento com canabidiol e HUF-101 em modelos experimentais in vivo e in vitro
• Beneficiário: Norberto Garcia Cairasco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 17/21155-3 - Wistar Audiogenic Rat (WAR): um possível modelo para o estudo da Doença de Alzheimer relacionada com resistência à insulina
• Beneficiário: Suélen Santos Alves
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 14/50891-1 - INCT 2014: Translacional em Medicina
• Beneficiário: Jaime Eduardo Cecilio Hallak
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 19/00849-2 - Mecanismos fisiopatológicos e moleculares de tumorigênese: abordagem baseada em plataformas de sequenciamento em escala genômica (NGS - Next-generation sequencing)
• Beneficiário: Rui Milton Patrício da Silva Junior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 24/16992-7 - Explorando a relação bidirecional entre doença de alzheimer e epilepsia. uma análise das alterações na via de sinalização insuliníca cerebral como possível mecanismo de conexão entre as duas doenças.
• Beneficiário: Norberto Garcia Cairasco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/13622-6 - Caracterização da ansiedade e da hipersensibilidade dolorosa como comorbidades associadas à Epilepsia: efeitos do tratamento com canabidiol e o papel dos receptores CB1, TRPV1 e 5-HT1A
• Beneficiário: Willian Lazarini Lopes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 21/10925-8 - Oligômeros neurotóxicos do peptídeo beta-amiloide: isolamento bioquímico, estudos conformacionais e neutralização em modelos da Doença de Alzheimer
• Beneficiário: Adriano Silva Sebollela
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/02787-4 - Efeitos do canabidiol veiculado em nanoemulsão em ratos submetidos ao modelo químico de epilepsia do lobo temporal
• Beneficiário: Gabriel Servilha Menezes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica