Molecular dynamics simulations of systems involving the peroxissome proliferator activated receptor

• Grant number: 10/08585-0
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Doctorate
• Start date: August 01, 2010
• End date: May 31, 2014
• Field of knowledge: Physical Sciences and Mathematics - Chemistry - Physical-Chemistry
• Principal Investigator: Munir Salomao Skaf
• Grantee: Clarisse Gravina Ricci
• Host Institution: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brazil
• Associated research grant: 06/00182-8 - Structural biophysics of nuclear receptors and related proteins, AP.TEM
• Associated scholarship(s): 12/15513-0 - Interaction between peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)and their ligands investigated by molecular docking methods, BE.EP.DR

Abstract

Receptores Nucleares (NR, para Nuclear Receptor) constituem uma superfamília de proteínas responsáveis pela transcrição de vários genes associados a diversos processos biológicos fundamentais como diferenciação celular, controle de taxas metabólicas, regulação hormonal, reprodução, morfogênese, etc. Grande parte da atividade celular destas proteínas é mediada pela associação a hormônios. Os estudos biofísicos e bioquímicos desta classe de proteínas estão bastante avançados no que concerne à atividade biológica de várias famílias de receptores, à identificação dos hormônios ativadores e ao estudo da estrutura de diferentes domínios estruturais. Os estudos das relações entre estrutura e atividade destas proteínas estão, no entanto, limitados às estruturas cristalográficas dos principais domínios dos receptores mais conhecidos e às propriedades macroscópicas como mutagênese sítio-dirigida ou seletividade em relação a diferentes ligantes. Pouco ainda se conhece sobre os mecanismos moleculares de atividade, seletividade, especificidade e comportamento dinâmico desta classe de proteínas. Neste projeto, pretende-se aplicar técnicas de simulação computacional por Dinâmica Molecular (MD) aos estudos das interações entre NRs e os respectivos ligantes naturais (hormônios) e análogos sintéticos, visando elucidar as razões de seletividade e afinidade, bem como estimativas da energia livre ligante-proteína. O foco da pesquisa incidirá inicialmente sobre o receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPAR), dando continuidade aos trabalhos já em andamento, podendo estender-se a outros membros desta família de proteínas. Buscamos fornecer informações a nível molecular complementares aos estudos que vêm sendo desenvolvidos pelos grupos do Prof. Dr. Igor Polikarpov (CBME/IFSC-USP/São Carlos) e de Dr. Paul Webb e Dr. John Baxter (The Methodist Hospital Research Institute, Houston, Texas), especialmente no que concerne à dinâmica do sistema ligante-proteína e as flutuações estruturais inerentes. Serão empregadas técnicas de MD do estado-da-arte, aplicados aos seguintes problemas específicos: 1. Elucidaçao dos modos de ligaçao de distintos ligantes no LBD do PPARg e como isso afeta a dinâmica do LDB, especialmente a helice 12, em conexao com os comportamentos agonista, antagonista ou parcialmente agonista de ligantes selecionados; 2. Estudo dos mecanismos de escape de ligantes selecionados; 3. Estudo das correlacoes dinamicas cruzadas e dinamica essencial/PCA do LBD de PPAR e do heterodimero intacto PPAR/RXR, cuja estrutura foi apenas recentemente publicada, após mais de 15 anos de intensa busca por diversos grupos de pesquisa nesta área. (AU)

Academic Publications

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RICCI, Clarisse Gravina. Molecular dynamics simulations of the peroxisome proliferator-activated receptors. 2014. Doctoral Thesis - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química Campinas, SP.