Sistema RANKL na regulação de macrófagos presentes na inflamação do tecido adiposo

Resumo

Alta concentração plasmática de osteoprotegerina (OPG) é associada com diabetes tipo 2, calcificação vascular e futuros eventos cardiovasculares. O significado biológico deste aumento nos níveis da OPG continua desconhecido. OPG é um receptor decoy da proteína RANKL, que ao se ligar a ela, inibe a ativação do seu verdadeiro receptor RANK. Em trabalhos recentes, mostramos a contribuição do sistema RANKL na calcificação vascular, e recentes evidências sugerem que este sistema é importante na regulação de macrófagos em respostas inflamatórias ao choque séptico. No presente trabalho propomos esclarecer os mecanismos moleculares que regulam a ativação de macrófagos pelo sistema RANKL, e seu papel na polarização dos macrofágos entre estados pró- e anti-inflamatórios (estados M1 e M2 respectivamente). A contribuição nos macrófagos M1/M2 será explorada na inflamação do tecido adiposo focando na via de ativação do receptor toll like-4 (TLR-4) em modelos de camundongos tratados com dieta hipercalórica. Os resultados obtidos nestes estudos irão explicar se o aumento dos níveis da OPG no soro contribui ativamente para o desenvolvimento da diabetes tipo 2, ou se seu aumento é decorrente de um mecanismo insuficiente de compensação. Neste trabalho pretendemos explorar o potencial do sistema RANKL/OPG como alvo terapêutico para regular a ativação dos macrófagos. (AU)