Mecanismos de repressão do PPAR gama como alvo para combate ao diabetes e obesidade.

Resumo

A obesidade e o diabetes tipo 2 são doenças crônicas caracterizadas pelo aumento de gordura corporal e resistência à insulina. Seus números crescentes de novos casos têm sido considerados alarmantes e, por isso, o desenvolvimento de novas possíveis terapias é de considerável importância. Neste quadro, os receptores nucleares possuem papel fundamental, sendo alvos de modulação. O PPAR³ é um destes receptores, atuando de forma efetiva na adipogênese e sensibilização à insulina. Diversos estudos apontam que sua repressão ou a modulação de sua fosforilação resultariam na diminuição de seus efeitos deletérios, proporcionando novas estratégias de controle da sensibilização à insulina. Com isso, neste projeto, pretendemos desvendar os principais mecanismos de repressão do PPAR³, relacionando os eventos de recrutamento de diferentes correpressores e fosforilação da Ser273 com a modulação da adipogênese e intolerância à insulina. Através de ferramentas de biologia estrutural (cristalografia por raios-X, NMR e SAXS), de biologia celular (experimentos de transativação e duplo híbrido), técnicas biofísicas (termoforese, anisotropia de fluorescência e FRET), e caracterização quantitativa da interação PPAR³/CoR em células, procuramos prover o entendimento de aspectos mecanísticos da interação entre PPAR³ e CoRs e PPAR³ e CDK5. O conjunto de resultados obtidos será de extrema importância para fornecer informações relevantes sobre a real forma de ação deste receptor, o que poderá levar a novos alvos ainda não explorados para o desenvolvimento de fármacos que sejam endereçados especificamente à repressão do PPAR³, sem a produção de efeitos colaterais. (AU)