Planejamento, estudos computacionais, síntese e avaliação farmacológica de novas substâncias bioativas frente aos receptores de nicotínicos de acetilcolina alfa7 e alfa4beta2

Resumo

Alterações envolvendo os receptores nicotínicos de acetilcolina neuronais (nAChRs) estão relacionadas a doenças como esquizofrenia, epilepsia, doença de Alzheimer (DA), ansiedade, doença de Parkinson e a dependência causada por diversas substâncias psicoativas, como etanol, nicotina, tetraidrocanabinol e cocaína. Dentre os nAChRs presentes no sistema nervoso central (SNC), os subtipos alfa7 e alfa4beta2 são mais abundantes em relação aos demais e ligantes destes receptores tem elevado potencial como agentes terapêuticos. Como exemplo relevante das doenças supracitadas, a DA tem cerca de 7,7 milhões de novos casos anualmente, segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS). Os nAChRs alfa7 apresentam efeitos neuroprotetores, amenizando a neurotoxicidade induzida pela proteína beta-amiloide e a modulação, por agonistas, deste receptor é uma abordagem promissora para o tratamento da DA. Paralelamente, o tabaco mata no mundo ca. de 5,4 milhões anualmente, sendo esses óbitos relacionados a doenças como: câncer de pulmão, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças cardiovasculares. Uma alternativa ao tratamento da dependência da nicotina é através da modulação agonista parcial de nAChRs alfa4beta2, os quais estão envolvidos diretamente na ativação dopaminérgica e no desenvolvimento da dependência. Neste contexto, este projeto visa o planejamento, estudos computacionais de ancoragem molecular, a síntese e a avaliação farmacológica de novos ligantes dos nAChRs alfa7 e alfa4beta2, envolvendo ensaios in vitro e de atividade funcional. (AU)