Estudo da interação entre a isopeptidase USP2a e a enzima anabólica ácido graxo sintase e seus efeitos na regulação de p27k'P' em linhagens celulares derivadas de melanoma humano e murino

• Processo: 04/13903-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2005
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2007
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Edgard Graner
• Beneficiário: Edgard Graner
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
• Assunto(s): Metástase Melanoma Apoptose Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acido Graxo Sintase | Apoptose | Cancer | Melanoma | Metastase

Resumo

Melanoma é a neoplasia maligna de pele de pior prognóstico por apresentar uma alta ocorrência de metástases a distância. Até o momento, a prevenção e a detecção precoce são as medidas mais efetivas contra esta doença, pois o tratamento é eficaz somente em seus estágios muito iniciais. A enzima ácido graxo sintase (FAS) foi descrita como altamente expressa em várias neoplasias malignas humanas, tendo sido relacionada com um pior prognóstico para alguns tipos de tumores, dentre os quais os melanomas. FAS é a principal enzima responsável pela síntese endógena de ácidos graxos saturados de cadeia longa e sua atividade é necessária para a produção de fosfolipídios de membrana das células malignas. A inibição específica da atividade de FAS, além de promover apoptose, inibe a proliferação de linhagens celulares tumorais através da redução da fosforilação de Rb e do aumento da expressão de p27k'P'. Foi descrito recentemente que a FAS sofre ubiquitinação e é conseqüentemente degradada pelo sistema ubiquitina (Ub)-proteossomo (Graner et al. 2004). A velocidade de degradação protéica pelo sistema Ub-proteossomo é controlada por enzimas desubiquitinantes (DUBs), que removem cadeias de poli-Ub das proteínas, protegendo-as da degradação e aumentando suas meia-vidas. A DUB USP2a foi clonada na próstata humana e FAS identificada como seu ligante específico (Graner et al. 2004). Foi evidenciado no mesmo trabalho, que o bloqueio da USP2a desestabiliza FAS, levando células de câncer de próstata a morrerem por apoptose. Considerando-se o relevante papel biológico da USP2a e FAS em adenocarcinomas prostáticos e a ausência de dados na literatura referentes ao papel biológico destas enzimas em melanomas, o presente projeto propõe investigar sua função na proliferação, apoptose, capacidade metastática e regulação da expressão de p27k'P' em linhagens celulares de melanomas humanos e de camundongo. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CARVALHO, MARCO A.; ZECCHIN, KARINA G.; SEGUIN, FABIANA; BASTOS, DEBORA C.; AGOSTINI, MICHELLE; RANGEL, ANA LCIA C. A.; VEIGA, SILVIO S.; RAPOSO, HELENA F.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; LODA, MASSIMO; et al. Fatty acid synthase inhibition with Orlistat promotes apoptosis and reduces cell growth and lymph node metastasis in a mouse melanoma model. International Journal of Cancer, v. 123, n. 11, p. 2557-2565, DEC 1 2008. (05/50297-3, 04/13903-0, 04/06397-0, 02/08030-1, 04/13904-6, 05/52631-8)

SILVA‚ SD; PEREZ‚ DE; NISHIMOTO‚ IN; ALVES‚ FA; PINTO‚ CAL; KOWALSKI‚ LP; GRANER‚ E.. Fatty acid synthase expression in squamous cell carcinoma of the tongue: clinicopathological findings. ORAL DISEASES, v. 14, n. 4, p. 376-382, 2008. (02/08030-1, 04/13903-0, 04/06398-7)