Estudo da interação entre a isopeptidase USP2a e a enzima anabólica ácido graxo sintase e seus efeitos na regulação de p27k'P' em linhagens celulares derivadas de melanoma humano e murino

Resumo

Melanoma é a neoplasia maligna de pele de pior prognóstico por apresentar uma alta ocorrência de metástases a distância. Até o momento, a prevenção e a detecção precoce são as medidas mais efetivas contra esta doença, pois o tratamento é eficaz somente em seus estágios muito iniciais. A enzima ácido graxo sintase (FAS) foi descrita como altamente expressa em várias neoplasias malignas humanas, tendo sido relacionada com um pior prognóstico para alguns tipos de tumores, dentre os quais os melanomas. FAS é a principal enzima responsável pela síntese endógena de ácidos graxos saturados de cadeia longa e sua atividade é necessária para a produção de fosfolipídios de membrana das células malignas. A inibição específica da atividade de FAS, além de promover apoptose, inibe a proliferação de linhagens celulares tumorais através da redução da fosforilação de Rb e do aumento da expressão de p27k'P'. Foi descrito recentemente que a FAS sofre ubiquitinação e é conseqüentemente degradada pelo sistema ubiquitina (Ub)-proteossomo (Graner et al. 2004). A velocidade de degradação protéica pelo sistema Ub-proteossomo é controlada por enzimas desubiquitinantes (DUBs), que removem cadeias de poli-Ub das proteínas, protegendo-as da degradação e aumentando suas meia-vidas. A DUB USP2a foi clonada na próstata humana e FAS identificada como seu ligante específico (Graner et al. 2004). Foi evidenciado no mesmo trabalho, que o bloqueio da USP2a desestabiliza FAS, levando células de câncer de próstata a morrerem por apoptose. Considerando-se o relevante papel biológico da USP2a e FAS em adenocarcinomas prostáticos e a ausência de dados na literatura referentes ao papel biológico destas enzimas em melanomas, o presente projeto propõe investigar sua função na proliferação, apoptose, capacidade metastática e regulação da expressão de p27k'P' em linhagens celulares de melanomas humanos e de camundongo. (AU)