Regulando trans-reguladores: investigação da via molecular de PRMT7 como regulador epigenético da virulência em Leishmania

• Processo: 15/13618-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Acordo de Cooperação: MRC, UKRI ; Newton Fund, com FAPESP como instituição parceira no Brasil
• Pesquisador responsável: Angela Kaysel Cruz
• Beneficiário: Angela Kaysel Cruz
• Pesquisador Responsável no exterior: Pegine Walrad
• Instituição Parceira no exterior: University of York, Inglaterra
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Michael John Plevin
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/14765-0 - Análise comparativa computacional de transfectante de Leishmania nocaute para PRMT7: transcriptoma e metilproteoma, BP.TT; 16/14657-0 - O impacto da metilação mediada por PRMT7 no processo de diferenciação de promastigotas em amastigotas e virulência do parasito Leishmania major, BP.PD
• Assunto(s): Regulação da expressão gênica Virulência Leishmaniose Leishmania Doenças negligenciadas RNA mensageiro Ciclo de vida
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: leishmania | Leishmaniose | Metilação de proteínas e PRMT | Regulação gênica | RNA e Proteínas Ligantes de RNA | Virulência | Parasitologia Molecular
• Publicação FAPESP: https://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/fapesp_uk_jEhlx0n_92_92.pdf

Resumo

Espécies de Leishmania, agentes etiológicos da leishmaniose, ameaçam 350 milhões de pessoas em mais de 80 países. A descoberta e estabelecimento de novos tratamentos e vacinas são urgentes. Reino Unido e Brasil estão comprometidos com a Organização Mundial de Saúde para financiar a pesquisa em doenças negligenciadas. Enquanto um parasito unicelular, a Leishmania sofre diferenciação em formas distintas no processo de adaptação aos seus hospedeiros invertebrado e vertebrado. As grandes alterações morfológicas, metabólicas e de virulência ocorrem durante as transições que permitem a sobrevivência dos parasitos. O controle da expressão gênica em Leishmania se dá marcantemente no nível de controle de abundância/atividade de mRNAs. Ao longo do ciclo de vida, em resposta às variações de estímulos, proteínas ligantes de mRNAs contribuem com a definição do destino destes mRNAs e, portanto, com o conteúdo proteico nas diferentes situações do ciclo de vida. No conjunto de proteínas essenciais para a sobrevivência no hospedeiro mamífero, há proteínas relevantes para a virulência, nós caracterizamos parcialmente a proteína "Reguladora", PRMT7, e demonstramos que ela está envolvida no controle de virulência do parasito ao infectar camundongos. Poucas proteínas reguladoras foram identificadas em Leishmania e nosso achado, em associação com o trabalho aqui proposto, deve permitir examinar essa via regulatória e compreender sua relação com a virulência. Para estudar a via regulatória da PRMT7 compusemos um grupo de colaboradores com expertises complementares; da genética do parasito ao controle de expressão gênica. É possível propor que a compreensão dessa via regulatória venha a contribuir para a compreensão do sucesso da infecção. Pretendemos identificar novos alvos de PRMT7, caracterizar as interações de algumas dessas proteínas-alvo com ácidos nucleicos ou outras proteínas e seu envolvimento com a virulência do parasito ou sobrevivência. A importância e o inovador em nosso projeto residem em 4 principais aspectos. 1. PRMT7 é a única Protein aRginine Methyl Transferase já caracterizada em Leishmania e demonstramos a correlação negativa entre o nível da proteína e a virulência (Ferreira et al., 2014). 2. A metilação, enquanto modificação pós-traducional, nunca foi caracterizada em Leishmania. 3. Proteínas ligantes de RNA e regulatórias são importantes nos processos de diferenciação do parasito durante o ciclo de vida, infectividade e virulência e são pouco conhecidas em Leishmania. 4. As estruturas moleculares tridimensionais de RBPs e complexos mRNAs:proteínas são pouco conhecidas, em geral, e desconhecidas em Leishmania. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LORENZON, LUCAS; QUILLES JR, JOSE C.; CAMPAGNARO, GUSTAVO DANIEL; ORSINE, LISSUR AZEVEDO; ALMEIDA, LETICIA; VERAS, FLAVIO; MISERANI MAGALHAES, RUBENS DANIEL; DINIZ, JULIANA ALCOFORADO; FERREIRA, TIAGO RODRIGUES; CRUZ, ANGELA KAYSEL. Functional Study of Leishmania braziliensis Protein Arginine Methyltransferases (PRMTs) Reveals That PRMT1 and PRMT5 Are Required for Macrophage Infection. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 8, n. 3, p. 17-pg., 2022-03-11. (21/10043-5, 20/00088-9, 16/00969-0, 16/14657-0, 15/13618-8, 18/14398-0, 20/02372-6, 19/18607-5)

CAMPAGNARO, GUSTAVO D.; NAY, EDWARD; PLEVIN, MICHAEL J.; CRUZ, ANGELA K.; WALRAD, PEGINE B.. Arginine Methyltransferases as Regulators of RNA-Binding Protein Activities in Pathogenic Kinetoplastids. FRONTIERS IN MOLECULAR BIOSCIENCES, v. 8, JUN 11 2021. (18/14398-0, 20/02372-6, 15/13618-8)

CAMPAGNARO, GUSTAVO DANIEL; LORENZON, LUCAS BIGOLIN; RODRIGUES, MATEUS AUGUSTO; DEFINA, TANIA PAULA AQUINO; PINZAN, CAMILA FIGUEIREDO; FERREIRA, TIAGO RODRIGUES; CRUZ, ANGELA KAYSEL. Overexpression of Leishmania major protein arginine methyltransferase 6 reduces parasite infectivity in vivo. Acta Tropica, v. 244, p. 7-pg., 2023-06-01. (15/13618-8, 14/00220-3, 18/14398-0, 10/51931-6, 13/13237-9, 20/02372-6, 10/01129-9)

FERREIRA, TIAGO R.; DOWLE, ADAM A.; PARRY, EWAN; ALVES-FERREIRA, ELIZA V. C.; HOGG, KAREN; KOLOKOUSI, FOTEINI; LARSON, TONY R.; PLEVIN, MICHAEL J.; CRUZ, ANGELA K.; WALRAD, PEGINE B.. PRMT7 regulates RNA-binding capacity and protein stability in Leishmania parasites. Nucleic Acids Research, v. 48, n. 10, p. 5511-5526, JUN 4 2020. (15/13618-8, 14/19400-1, 14/50954-3)

DINIZ, JULIANA ALCOFORADO; CHAVES, MARIANA M.; VASELEK, SLAVICA; MISERANI MAGALHAES, RUBENS D.; RICCI-AZEVEDO, RAFAEL; DE CARVALHO, RENAN V. H.; LORENZON, LUCAS B.; FERREIRA, TIAGO R.; ZAMBONI, DARIO; WALRAD, PEGINE B.; et al. Protein methyltransferase 7 deficiency in Leishmania major increases neutrophil associated pathology in murine model. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 15, n. 3, MAR 2021. (19/18607-5, 16/14657-0, 18/02761-2, 17/02998-0, 15/13618-8, 16/00969-0)