Procura de compostos líderes para o desenvolvimento racional de novos fármacos e pesticidas a partir bioprospecção da fauna de artrópodes brasileiros

Resumo

Muitos dos medicamentos prescritos atualmente foram inicialmente descobertos natureza. A despeito dos avanços da química e dos sofisticados instrumentos utilizados para a síntese combinatorial de novas drogas, os cientistas ainda recorrem à natureza como fonte de inspiração para o desenvolvimento de novos compostos. Uma fração substancial dos medicamentos em uso atualmente foi direta ou indiretamente derivada de compostos bioativos induzidos por plantas e/ou microrganismos. Recentemente, os compostos de baixas massas moleculares de origem animal também têm sido objeto de interesse pelas indústrias agroquímicas farmacêuticas. Os Artrópodes são considerados uma fonte potencialmente muito importante novas moléculas que oferecem notáveis propriedades tais como: alta eficiência, baixa probabilidade de resistência microbiana, toxicidade limitada e baixa imunogenicidade para o homem. Cada grupo de toxinas possui uma ação única no sistema nervoso e deveria tornar-se uma proveitosa ferramenta para estudos em neurobiologia; o conhecimento sobre o mecanismo de ação destas toxinas abrirá novas perspectivas na área terapêutica e no desenvolvimento de bioinseticidas específicos. Além de explorar amplamente o uso de compostos orgânicos de baixas massas moleculares como toxinas de uso defensivo, as aranhas também se utilizam destas toxinas para paralisar e/ou matar suas presas, afetando as transmissões sinápticas e bloqueando o funcionamento dos canais iônicos, por atuarem em seus receptores. Por sua vez, os peptídeos policatiônicos das secreções venenosas dos Himenópteros sociais se constituem em interessantes alvos moleculares, por apresentarem ações antibiótica, anti-inflamatória, anti-hipertensiva e até mesmo analgésica. Tais ações estimulam a prospecção destas moléculas, como modelos para o desenvolvimento de futuras drogas de uso terapêutico. No sentido de bioprospectar tais componentes em parte da fauna de Artrópodes autóctone I Estado de São Paulo, os objetivos do presente projeto são: Identificar os compostos de baixas massas moleculares mais abundantes dos venenos de aranhas e de insetos sociais, que se apresentem neuroativos; elucidar suas estruturas moleculares, sintetizá-Ios e submetê-Ios a ensaios farmacológicos e fisiológicos. Como ferramenta auxiliar nesta pesquisa pretende-se implantar um sistema analítico que permita a realização de analises metabolômicas. Também os componentes peptídicos de natureza policatiônica, que apresentem ações anti-microbiana, inflamatória/anti¬inflamatória, algésica/analgésica serão bioprospectados, investigando-se suas estruturas moleculares, determinadas suas estruturas secundárias e tridimensionais, sendo que para alguns destes componentes, até mesmo seus receptores-alvo deverão ser identificados. As estruturas químicas de uma maneira geral serão analisadas, utilizando-se de técnicas espectroscópicas tais como: espectrometria de massas MS e MS/MS, HRMS, espectroscopia de 1H-RMN e 13C-RMN, FT-IR, CD, Raios-X, dentre outras técnicas; no caso de peptídeos, também será utilizado o sequenciamento por Química Degradativa de Edman. Quando necessário, as toxinas cujas estruturas químicas tiverem sido elucidadas, poderão ser sintetizadas para estudos funcionais; no sistema nervoso tais estudos serão conduzidos com técnicas de imunohistoquímica e eletrofisiologia; enquanto que com os demais sistemas biológicos em investigação neste projeto, serão utilizadas abordagens farmacológicas clássicas (tanto para peptídeos como para pequenas moléculas). Nos estudos de peptídeos antimicrobianos serão utilizados ainda sistemas membrano-miméticos, espectrofluorimetria, microscopia de fluorescência, espectrometria de massas associada a trocas H/D, modelagem molecular e estudos da dinâmica molecular. Do ponto de vista de formação de recursos humanos, este trabalho servirá para a formação de especialistas na purificação e elucidação de estruturas químicas de toxinas orgânicas de baixas massas moleculares, além de suas caracterizações biológicas. Aquelas moléculas que apresentarem algum potencial específico, como modelos para o desenvolvimento de drogas, serão submetidas a um programa de geração de análogos estruturais, sendo propostas modificações em suas estruturas químicas originais, de maneira a permitir o desenvolvimento racional de drogas, baseados em estudos da relação estrutura/atividade. (AU)