Estudo das consequências do bloqueio da produção endógena de ácidos graxos sobre a expressão das integrinas em MMPs em modelo murino de melanoma

Resumo

FAS (EC2.3.1.85) é a enzima metabólica responsável pela síntese de ácidos graxos saturados de cadeia longa. Sua atividade é mínima em tecidos normais, uma vez que a maior parte dos ácidos graxos usados pelas células provém da dieta, com exceção de tecidos lipogênicos. Em contraste, nas células malignas a maior parte dos ácidos graxos provém da biossíntese endógena consequente do aumento da atividade de FAS. A expressão de FAS está elevada em diversos tipos de neoplasias malignas humanas, existindo uma associação positiva entre a alta expressão de FAS e um pior prognóstico para alguns tumores. Em melanomas, observou-se uma correlação positiva entre expressão de FAS e uma maior taxa de recorrência, um maior risco de desenvolvimento de metástases e, consequentemente, pior prognóstico. Apesar das evidências sugerindo que a síntese endógena de ácidos graxos seja essencial para a proliferação de células malignas, não se conhece até o momento qual o mecanismo biológico envolvido. Em melanomas, o aumento da expressão de MMP-1, -2, -9 e -13 está associado a metástases hematogênicas, com um pior prognóstico para os pacientes, independente dos níveis de Clark e Breslow. As íntegrinas αllbß3, α2ß1, α4ß1, e principalmente αVß3, apresentam níveis elevados em melanomas humanos, sendo a expressão de ß1, α6ß1, ß3 e aV associada a um comportamento clínico mais agressivo. Da mesma forma, as integrínas α3ß1, αVß3, a5 e ß1 parecem estar correlacionadas a metástases via sistema linfático. Em nossa dissertação de mestrado demonstramos uma redução de 50% nas metástases espontâneas de melanomas experimentais pela inibição farmacológica de FAS, provavelmente devido ao bloqueio do ciclo celular e indução de apoptose. Com o presente projeto, pretendemos melhor compreender aqueles resultados, avaliando as consequências da inibição de FAS na interação das células B16F10 com componentes da matriz extracelular, assim como sobre a atividade e expressão de MMP-2 e de MMP-9. (AU)