Avaliação do papel biológico da enzima ácido graxo sintase (FASN) em células do endotélio linfático estimuladas por células malignas em cultura

Resumo

A enzima ácido graxo sintase (FASN) é responsável pela síntese endógena de ácidos graxos e tem alta expressão em diversas neoplasias malignas, nas quais sua atividade parece ser necessária para a síntese dos fosfolipídios de membrana. O tratamento de células endoteliais de vasos sanguíneos com um inibidor farmacológico de FASN (Orlistat) impede a síntese de ácidos graxos e inibe a proliferação e a neovascularização em ensaio ex vivo, sugerindo um papel antiangiogênico. Resultados anteriores obtidos em nosso laboratório demonstraram que o tratamento de camundongos portadores de melanomas intraperitoneais, provocados pela injeção de células B16-F10, com orlistat reduziu em 50% o número de metástases para linfonodos mediastínicos. O sistema linfático é a via primária de metástase de várias neoplasias malignas, dentre elas o melanoma. Os fatores de crescimento VEGF-C e VEGF-D e seus receptores VEGFR-2 e VEGFR-3 estão relacionados com a progressão tumoral por induzir a proliferação e aumentar a permeabilidade das células endoteliais linfáticas. Os vasos linfáticos representam um alvo para avaliação do prognóstico ou desenvolvimento de novas terapias contra metástases, pois existe uma correlação positiva entre a linfangiogênese e a presença de metástase em linfonodos sentinela e uma correlação inversa com sobrevida livre de doença. Em nossa dissertação de mestrado, por meio de microlinfangiografia fluorescente (técnica que permite a visualização de vasos linfáticos) e mensuração da rede linfática no programa Scion Image, foi observado que a inibição de FASN com orlistat aumenta a extensão, ramificação e permeabilidade dos linfáticos na região peritumoral de camundongos C57BI6 portadores de melanomas provocados pela injeção intradérmica de células B16-F10. Este trabalho mostrou também que a expressão da proteína VEGFR-3 em tumores primários induzidos pela injeção de células B16-F10 foi menor nos animais tratados com orlistat em relação ao grupo... (AU)