Ativação do receptor Nod-like NAIP5 em resposta à infecção e seu papel na ativação de caspase-1 e no controle da infecção por patógenos intracelulares

Resumo

A detecção de padrões moleculares associados a patógenos (PAMP) por receptores de reconhecimento padrão (PRR) é fundamental para reconhecimento de patógenos pelo sistema imune inato. Esse processo é fundamental para desenvolvimento de respostas imunes apropriadas fundamentais para o controle da infecção e/ou desenvolvimento de imunidade especificas em processos vacinais. Dentre os PRR, os mais estudados são os receptores Toll-like. Porém, recentemente foi identificada uma nova família de PRR cujos membros são capazes de detectar PAMPs presentes no citoplasma da célula hospedeira, trata-se dos receptores Nod-like (NLRs). Os NLR podem ser divididos em receptores que culminam na via de ativação do NF-I B, como os Nod1 e Nod2 e os responsáveis pela ativação de caspase-1 (Nalpl, Nalp3, Ipaf, Naip5), cuja ativação culmina com a ativação do inflamassoma. Ainda que os NLRs e os inflamassomas tenham papel crucial em processos como imunidade contra patógenos, auto-imunidade e doenças inflamatórias crônicas, pouco se sabe sobre seus ligantes e mecanismos funcionais. Dessa forma o presente projeto propõe avaliar o mecanismo de ativação de Naip5/Birc1e e seu papel no controle de infecções por patógenos intracelulares. Pretendemos estabelecer sistema de células repórter que permita avaliação quantitativa da ativação de Naip5 in vitro e utilizar uma abordagem genética para construção de camundongos transgênicos que expressem Naip5 funcionais (de C57BL/6) ou mutantes (de A/J). As células repórter e os camundongos transgênicos serão utilizados como ferramentas para avaliação da importância de Naip5 no reconhecimento e controle da infecção por patógenos de importância nacional como Legionella pneumophilla, Salmonella enterica, Trypanossoma cruzi e Leishmania amazonensis. (AU)