Angiotensin II Type 1 Receptor Tachyphylaxis Is Defined by Agonist Residence Time

Autor(es)

Duarte, Diego A. ^[1] ; Parreiras-e-Silva, Lucas T. ^[1] ; Oliveira, Eduardo B. ^[1] ; Bouvier, Michel ^[2] ; Costa-Neto, Claudio M. ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Biochem & Immunol, Av Bandeirantes 3900, BR-14049900 Ribeirao Preto, SP - Brazil

^[2] Univ Montreal, IRIC, Dept Biochem & Mol Med, Montreal, PQ - Canada

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Hypertension; v. 79, n. 1, p. 115-125, JAN 2022.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Several GPCRs (G-protein-coupled receptors) have been reported to exhibit tachyphylaxis, which is an acute loss of functional receptor response after repeated stimuli with an agonist. GPCRs are important clinical targets for a wide range of disorders. Therefore, elucidation of the ligand features that contribute to receptor tachyphylaxis and signaling events underlying this phenomenon is important for drug discovery and development. In this study, we examined the role of ligand-binding kinetics in the tachyphylaxis of AT(1)R (angiotensin II type 1 receptor) using bioluminescence resonance energy transfer assays to monitor signaling events under both kinetic and equilibrium conditions. We investigated AT(1)R signal transduction and translocation promoted by the endogenous tachyphylactic agonist Ang II (angiotensin II) and its analogs, described previously for inducing reduced receptor tachyphylaxis. Estimation of binding kinetic parameters of the ligands revealed that the residence time of Ang II was higher than that of the analogs, resulting in more sustained G(q) protein activation and recruitment of beta-arrestin than that promoted by the analogs. Furthermore, we observed that Ang II led to more sustained internalization of the receptor, thereby retarding its recycling to the plasma membrane and preventing further receptor responses. These results show that the apparent lack of tachyphylaxis in the studied analogs resulted from their short residence time at the AT(1)R. In addition, our data highlight the relevance of complete characterization of novel GPCR drug candidates, taking into account their receptor binding kinetics as well. (AU)

• Processo FAPESP: 16/15914-6 - Avaliando o papel dependente da localização em microdomínios de GPCRs e efetores sobre a transdução de sinal usando biossensores baseados em Transferência de Energia de ressonância de Bioluminescência (BRET)
• Beneficiário: Diego Ângelo Duarte
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 18/13655-9 - Caracterização espaço-temporal da transdução de sinal de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) através de novos biossensores baseados na transferência de energia de ressonância de bioluminescência (BRET)
• Beneficiário: Diego Ângelo Duarte
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 12/20148-0 - Desenvolvimento de novos ligantes/drogas com ação agonística seletiva ("biased agonism") para receptores dos sistemas renina-angiotensina e calicreínas-cininas: novas propriedades e novas aplicações biotecnológicas
• Beneficiário: Claudio Miguel da Costa Neto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 16/24120-3 - Estudo dos papéis não-canônicos de proteínas G como novos mecanismos de sinalização celular com impacto na descoberta e desenvolvimento de fármacos
• Beneficiário: Lucas Tabajara Parreiras e Silva
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 14/09893-0 - Desenho e síntese de novos ligantes para o receptor AT1 de Angiotensina II: caracterização bioquímica e farmacológica em busca de agonistas tendenciosos (biased agonists)
• Beneficiário: Diego Ângelo Duarte
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado