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Role of cellular microenvironment in molecular mechanisms of resistance to chemotherapy in a human mammary carcinoma model

Grant number: 11/50856-3
Support Opportunities:Scholarships in Brazil - Post-Doctoral
Start date: November 01, 2011
End date: July 31, 2016
Field of knowledge:Biological Sciences - Biochemistry - Molecular Biology
Principal Investigator:Carlos Frederico Martins Menck
Grantee:Luciana Rodrigues Gomes
Host Institution: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brazil
Associated research grant:13/08028-1 - CEGH-CEL - Human Genome and Stem Cell Research Center, AP.CEPID
Associated scholarship(s):14/21382-1 - Analysis of Chaperone-Mediated autophagy (CMA) in breast tumorigenesis: impact on malignant transformation and potential use as an anticancer strategy, BE.EP.PD

Abstract

O câncer de mama é o tipo de neoplasia mais comumente detectada em mulheres de todo o mundo. Dentre as principais ferramentas para o tratamento de tumores mamário, a quimioterapia assume um papel de destaque, por prover aumento significativo da sobrevida dessas pacientes. A doxorrubicina constitui um dos mais potentes agentes quimioterápicos atualmente disponíveis. Muitos são os fatores e mecanismos, identificados em estudos in vitro, associados ao escape de células tumorais aos efeitos citotóxicos gerados por quimioterápicos. Entretanto, muito pouco ainda é conhecida sobre as respostas celulares a quimioterapia em um microambiente mais próximo do contexto tecidual. Muitas evidências suportam o importante papel da matriz extracelular (MEC) e do microambiente multicelular tridimensional na gênese e progressão tumoral. Por meio da dinâmica regulação da citoarquitetura e da expressão gênica, os elementos da MEC podem modular a regulação da resposta de células tumorais a quimioterapia. As culturas celulares de mama em três dimensões (3D) são uma valiosa ferramenta para o estudo do contexto celular 3D na carcinogênese. Este projeto tem como objetivo o estudo da função da MEC e da estrutura tridimensional na resposta de células de carcinoma mamário humano ao tratamento com doxorrubicina. Neste sentido, pretende-se comparar os efeitos deste agente quimioterápico sobre a resposta ao dano no DNA, ciclo e morte celular, em células cultivadas em monocamada sobre plástico e embebidas em membrana basal reconstituível. Dado o critico papel da proteína p53 no efeito de quimioterápicos e na reação celular a lesão no DNA, no presente projeto espera-se também avaliar o papel desse supressor de tumor em um contexto tridimensional. Além disso, por meio de uma análise proteômica, busca-se identificar as moléculas diferencialmente expressas entre células em duas e em três dimensões, responsáveis pelas distintas respostas desses modelos celulares à quimioterapia. (AU)

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Scientific publications
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GOMES, LUCIANA RODRIGUES; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; MARTINS, DAVI JARDIM; PETISCO FIORE, ANA PAULA ZEN; KINKER, GABRIELA SARTI; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. ATR mediates cisplatin resistance in 3D-cultured breast cancer cells via translesion DNA synthesis modulation. CELL DEATH & DISEASE, v. 10, . (14/15982-6, 14/25832-1, 14/10492-0, 11/50856-3)
GOMES, LUCIANA R.; MENCK, CARLOS F. M.; CUERVO, ANA MARIA. Chaperone-mediated autophagy prevents cellular transformation by regulating MYC proteasomal degradation. AUTOPHAGY, v. 13, n. 5, p. 928-940, . (14/15982-6, 11/50856-3)