Oxidação do ácido úrico pela enzima mieloperoxidase em processos inflamatórios e as implicações sobre o sistema cardiovascular

Resumo

A doença cardiovascular (DCV) relacionada à aterogênese é a principal causa de morte no Brasil e países desenvolvidos. A aterogênese está associada a distúrbios metabólicos como hiperlipidemia e hiperuricemia e é acompanhada de um processo inflamatório no tecido vascular. De acordo com isto, tanto os níveis, quanto a atividade da mieloperoxidase, uma enzima pró-inflamatória de neutrófilos e macrófagos, estão diretamente associados à progressão da aterogênese. A mieloperoxidase catalisa a formação do ácido hipocloroso na defesa contra patógenos. A enzima também oxida outros substratos endógenos e seus produtos de catálise desestabilizam o transporte de colesterol, promovem formação de células espumosas e causam disfunção endotelial. Nós demonstramos recentemente que a mieloperoxidase foi capaz de oxidar o ácido úrico presente no plasma, gerando radicais livres, intermediários pouco estáveis e por fim, a alantoína. Nosso interesse sobre o papel da mieloperoxidase e o ácido úrico veio a partir de inúmeros trabalhos que correlacionam hiperuricemia com progressão da DCV na ausência de outras alterações metabólicas. Na presença de radical superóxido, uma situação que imita o "burst" oxidativo inflamatório, identificamos a formação do hidroperóxido de urato, um composto altamente oxidante. Em função de sua reatividade, o hidroperóxido de urato pode oxidar grupos tiólicos de proteínas de cascatas pró-inflamatórias induzindo a progressão da inflamação, alterações do tecido vascular e desestruturação tecidual. Desta forma, o objetivo geral do presente projeto consiste em investigar o efeito direto do hidroperóxido de urato sobre proteínas de sinalização inflamatória sensíveis à modulação redox. Dentre estas, proteínas da cascata dos inflamasomas e a nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH) oxidase dependente da proteína dissulfeto isomerase (PDI), além do estudo da reatividade do hidroperóxido de urato com proteínas detoxificadoras de peróxido, as peroxiredorexinas. Ainda dentro dos objetivos, será padronizado o desenvolvimento de técnicas sensíveis para a detecção do hidroperóxido de urato a partir de células inflamatórias em plasma. A detecção precisa do hidroperóxido de urato formado no ambiente inflamatório vascular pode emergir como prognóstico eficiente na DCV. (AU)