Sistema hierárquico de defesa no camundongo: modulação pelo fator de liberação de corticotrofina (CRF)

Resumo

Situações de perigo provocam nos animais respostas defensivas, tais como comportamentos de luta/fuga e imobilidade, ativação autonômica e antinocicepção. Tais reações são expressas em decorrência da ativação do sistema encefálico de defesa [ex., córtex pré-frontal medial (CPFm), hipotálamo (Hip), amídala (Ami) e substância cinzenta periaquedutal (SCP)]. Resultados recentes mostraram que os efeitos ansiogênicos provocados por injeções intra-SCP do Fator de Liberação de Corticotropina (CRF) são mediados via receptores CRF1 (e não CRF2). De modo interessante, o bloqueio de receptores CRF1 da SCP também atenua os efeitos pró-aversivos (ex., saltos, corridas) desencadeados por injeções locais de NOC-9, um doador de óxido nítrico (NO), sugerindo uma interação entre os sistemas nitrérgico e CRFérgico na modulação das reações de defesa. No presente estudo, avaliaremos o papel do sistema CRFérgico, bem como sua possível interação com o sistema nitrérgico, também em outras estruturas pertencentes ao chamado sistema hierárquico de defesa, a saber: o CPFm, a amídala, o hipotálamo e o núcleo intersticial da estria terminal (BNST, bed nucleus of the stria terminalis). Dois aspectos têm chamado a nossa atenção ao avaliarmos os resultados preliminares com injeções de NOC-9, CRF e antagonistas CRFérgicos nestas estruturas sobre o comportamento defensivo de camundongos: 1) o perfil da resposta defensiva: enquanto a ativação da SCP elicia fuga, corrida e congelamento, além de ansiogênese no labirinto em cruz elevado (LCE) e no teste de exposição ao rato (RET, interação presa-predador), a estimulação do BNST provoca apenas congelamento e ansiogênese, sendo esta observada somente no LCE. Quando o CPFm é estimulado com doador de NO, não são observadas fuga, corridas ou congelamento, apenas ansiogênese no LCE (ainda não investigamos no RET); 2) Enquanto injeções intra-SCP de antagonistas CRF1 não alteram per se o perfil da resposta defensiva no LCE, o bloqueio desses receptores na amídala e no CPFm leva a ansiólise, sugerindo uma mediação tônica do CRF nos receptores CRF1 nessas áreas prosencefálicas. É, portanto, nosso interesse investigar o papel do CRF e do NO neste aparente sistema hierárquico de defesa. A confirmação da hipótese de que a reação de defesa desencadeada pela exposição ao LCE seja mediada por mecanismos diferenciais daqueles eliciados pela exposição ao teste presa-predador (i.e., RET) pode ser útil para compreensão da neurobiologia do sistema de defesa e dos transtornos emocionais associados, como a ansiedade e o medo. Por fim, com base em evidências que indicam ser a situação de estresse um fator desencadeante da ativação de mecanismos CRFérgicos, investigaremos também o perfil de ativação neuronal (através de dupla marcação Fos/CRF) bem como os efeitos de antagonistas CRF1 e CRF2 em camundongos previamente expostos a uma ou repetidas situações de estresse de derrota social. (AU)