Neuroplasticidade induzida pela ativação da sinalização Klotho, Na, K-ATPase mediadores da neuroinflamação e o sistema glutamatérgico como estratégia para novos alvos terapêuticos para o envelhecimento e doenças neurodegenerativas

• Processo: 21/06009-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Cristoforo Scavone
• Beneficiário: Cristoforo Scavone
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Elisa Mitiko Kawamoto Iwashe
• Pesquisadores associados: Alline Cristina de Campos ; Ana Maria Marques Orellana ; Bonnie Lynne Firestein-Miller ; Cecília Reis Alves dos Santos ; Checler ; Daniel Charles Berwick ; Diana Zukas Andreotti Viana ; Jacqueline Alves Leite ; Juan-Carlos Leza ; Karin Lykke-Hartmann ; Leandro Augusto de Oliveira Barbosa ; Lucia da Conceição Andrade ; Luis Eduardo Menezes Quintas ; Marcus Vinícius de Souza João Luiz ; Paula Fernanda Kinoshita ; Rosilene Motta Elias Coelho ; Sandra Rodrigues Mascarenhas ; Tatiana Rosado Rosenstock ; Victor Gustavo Blanco
• Auxílio(s) vinculado(s): 23/01570-7 - Os Efeitos dos Glicocorticoides em modelos in vitro de Barreira Hematoencefálica perante desafio inflamatório, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/10817-9 - Participação do receptor 1 do fator de necrose tumoral nos efeitos do exercício físico e suas possíveis implicações na neuroinflamação, BP.DR; 24/07231-2 - Avaliação da expressão de receptores glutamatérgicos no cerebelo em modelo celular de deleção da Klotho: possível papel modulatório do beta-estradiol, BP.MS; 24/14502-2 - Efeitos da inibição dos receptores NMDA na neurogênese desencadeada pela Ouabaína, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 23/09814-2 - Identificação da relação entre a assinatura termodinâmica da cinética dos esteroides cardiotônicos e seus efeitos celulares, BP.PD; 24/03766-9 - Estudo do papel modulador da proteína klotho na sinalização neuroinflamatória em camundongos, BP.PD; 22/15514-9 - Possíveis alterações na expressão da proteína klotho no hipocampo, córtex e cerebelo de camundongos, diante da exposição pré-natal ao ácido valpróico, BP.MS; 23/15535-9 - Avaliação dos efeitos do exercício físico sobre o comprometimento cognitivo induzido por nefrectomia em camundongos, BP.DR; 24/05200-2 - Avaliação da função moduladora da ouabaína na inflamação central e periférica em modelo animal de asma, BP.TT; 23/01789-9 - Efeitos da ouabaína nas alterações da função mitocondrial e o processo de neurogênese em células neuronais corticais expostas à rotenona, BP.IC; 22/13996-6 - Avaliação dos efeitos da BD-15 na neurogênese hipocampal, BP.MS; 22/13804-0 - Avaliação da expressão de proteínas envolvidas na função e plasticidade sináptica em camundongos hipomórficos para Klotho, BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Neurofarmacologia Plasticidade neuronal Neuroproteção Neuroinflamação Doenças neurodegenerativas Envelhecimento Proteína Klotho
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Envelhecimento | K-ATPase | Klotho | Na | Neuroinflamação | Neuroplasticidade | Neuroproteção | Neurofarmacologia

Resumo

Estudos recentes do nosso grupo revelam que as vias de sinalização da proteína ±-Klotho, glutamato, mediadores da resposta inflamatória no sistema nervoso central (SNC), e das diferentes isoformas da proteína Na,K-ATPase (NKA) como bomba e receptor dos esteroides endógenos (hormônio com ações semelhantes a ouabaína) estão associados a neuroplasticidade e neuroproteção. Esse efeito desencadeado por estratégias farmacológicas (Cardiosteróides, ±-Klotho recombinante, curcumina, PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog on Chromosome Ten), Rotenona (um inibidor do complexo I da cadeia transportadora de elétrons,), agonista inverso do receptor de canabinoides (CB1), e pela proteína GPNMB (glicoproteína não metastática de melanoma B) ou não farmacológicas (dieta intermitente, exercício físico) envolvem interação entre células da glia e neuronais através da ativação de vias intracelulares envolvendo diversos mediadores (como por exemplo, glutamato e citocinas), fatores de transcrição e modulação de genes que irão exercem uma influência marcante nos processos adaptativos que previnem o envelhecimento precoce, além de desempenhar função importante na cognição e nos processos neurodegenerativos. O objetivo geral deste projeto temático é o de dar continuidade aos estudos que procuram avaliar o efeito destes agentes no SNC (Processo Temático FAPESP 2016/07427-8), explorando as modificações na neuroplasticidade induzidas por estes mediadores na vigência de uma alteração na expressão das proteínas ±-Klotho, e das isoformas da NKA. Os estudos envolvem abordagens in vitro utilizando modelos de células neuronais e da glia, assim como estudos in vivo com abordagem comportamental e bioquímica na presença (ou ausência) de alterações de expressão destas proteínas (através do uso de vetores, RNA de interferência ou mesmo de animais transgênicos que apresentem alterações específicas na expressão destas proteínas), em certos modelos de inflamação (obesidade e asma), e em humanos (pacientes em diálise). Existem perspectivas de estudar alterações moleculares, morfológicas e funcionais de neurônios corticais de pacientes via indução de células tronco pluripotentes (iPSCs) o que ajuda a desvendar os mecanismos do surgimento do declínio cognitivo associado a doença crônico renal revelado em estudos anteriores do nosso grupo visando desvendar possíveis alvos farmacológicos e marcadores biológicos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MAGALHAES, DANIEL WILSON A.; SIDRONIO, MARIA GABRIELLA S.; NOGUEIRA, NOEMIA N. A.; CARVALHO, DEYSE CRISTINA MADRUGA; DE FREITAS, MARIA EUGENIA G.; OLIVEIRA, ERICKE CARDOSO; LIMA, GUSTAVO F. DE FRAZAO; DE ARAUJO, DEMETRIUS A. M.; SCAVONE, CRISTOFORO; DE SOUZA, THALISSON AMORIM; et al. Evaluation of the Anti-Mycobacterial and Anti-Inflammatory Activities of the New Cardiotonic Steroid γ-Benzylidene Digoxin-15 in Macrophage Models of Infection. MICROORGANISMS, v. 13, n. 2, p. 17-pg., 2025-02-01. (21/06009-6, 22/15745-0)

ORELLANA, ANA MARIA MARQUES; MAZUCANTI, CAIO HENRIQUE; ANDREOTTI, DIANA ZUKAS; LIMA, LARISSA DE SA; KAWAMOTO, ELISA MITIKO; SCAVONE, CRISTOFORO. Effects of decrease in Klotho protein expression on insulin signaling and levels of proteins related to brain energy metabolism. European Journal of Pharmacology, v. 997, p. 10-pg., 2025-06-15. (16/22996-9, 21/06009-6, 19/12974-6, 16/07427-8, 13/10787-8)

FERREIRA, DAVI AZEVEDO; ARAUJO MEDEIROS, ANNA BEATRIZ; SOARES, MARIANA MENDONCA; LIMA, ESSIA DE ALMEIDA; SANTOS LIMA DE OLIVEIRA, GABRIELA CAROLINA; DA SILVA LEITE, MATEUS BERNARDO; MACHADO, MATHEUS VIEIRA; FERREIRA PEREZ VILLAR, JOSE AUGUSTO; BARBOSA, LEANDRO AUGUSTO; SCAVONE, CRISTOFORO; et al. Evaluation of Anti-Inflammatory Activity of the New Cardiotonic Steroid γ-Benzylidene Digoxin 8 (BD-8) in Mice. CELLS, v. 13, n. 18, p. 19-pg., 2024-09-01. (21/06009-6)