Resumo
O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento multifatorial, com prevalência mundial de 1-2%, representando um importante desafio de saúde pública. Estudos genéticos mostram a complexidade da arquitetura genética do TEA e sua relevância para entender a heterogeneidade clínica, os mecanismos patofisiológicos e para o desenvolvimento de biomarcadores para diagnóstico e terapias personalizadas. Este projeto integra três eixos complementares para investigar o TEA: (1) a arquitetura genética subjacente, (2) os mecanismos patofisiológicos das variantes genéticas e (3) a heterogeneidade clínica e das trajetórias ao longo da vida. A abordagem integrativa conecta dados genéticos, moleculares, celulares e clínicos, proporcionando uma compreensão mais profunda dos fatores que moldam o TEA. O eixo 1 foca na arquitetura genética do TEA, analisando a interação entre variantes raras e comuns e sua relação com a variabilidade fenotípica (diferenças na forma como a doença se manifesta). Será desenvolvido um pipeline para avaliar a transportabilidade de PRSs (Polygenic Risk Scores) feitos em populações diversas para a população brasileira, com foco na seleção de métricas adequadas para nossa população. Modelos de homogeneização genética e agregação familiar também serão explorados para identificar variantes que impactem a expressividade fenotípica. O eixo 2 investiga como variantes genéticas de risco afetam a composição celular do córtex cerebral em desenvolvimento, aumentando a vulnerabilidade a processos neurodegenerativos, especialmente sob influência de fatores inflamatórios. Organóides cerebrais (estruturas semelhantes a cérebros desenvolvidos a partir de células-tronco) serão gerados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) de pacientes com variantes patogênicas para estudar a predisposição a fenótipos neurodegenerativos. Além disso, organóides quiméricos, compostos por células de múltiplos doadores, serão usados para estudar a variação no desenvolvimento cerebral e na resposta a estressores ambientais. O eixo 3 busca identificar marcadores e ferramentas para aprimorar o diagnóstico e prognóstico do TEA, levando em consideração a arquitetura genética, heterogeneidade clínica e trajetórias ao longo da vida. Serão aplicadas diferentes abordagens, incluindo ferramentas computacionais e aprendizado de máquina, para integrar dados genéticos, clínicos, neurofisiológicos, e epigenéticos, criando modelos para diagnóstico, identificação de subgrupos e acompanhamento clínico. Adotando uma abordagem holística, os três eixos deste projeto visam aprofundar a compreensão da complexidade genética e fenotípica do TEA e dos seus mecanismos moleculares com a expectativa de gerar resultados aplicáveis à prática clínica e contribuir para um diagnóstico mais preciso e terapias personalizadas. (AU)
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