HIF-1 alfa no controle metabólico e funcional de macrófagos residentes do tecido adiposo na diabetes induzida pela obesidade

• Processo: 16/18031-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Gustavo Gastão Davanzo
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/15626-8 - Imunometabolismo em macrófagos e em linfócitos T nas doenças inflamatórias e metabólicas, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/24176-4 - Análises proteômicas e metabolômicas de macrófagos do tecido adiposo durante a obesidade e resistência a insulina: papel de HIF-1a, BE.EP.DR
• Assunto(s): Obesidade Macrófagos Diabetes mellitus tipo 2 Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diabetes tipo 2 | Fator induzido por hipóxia 1 alfa (HIF-1 alfa) | Macrófagos | obesidade | Tecidos Adiposo | Imunometabolismo

Resumo

A epidemia da obesidade tem afetado mais pessoas ao redor do mundo a cada ano, sendo um importante fator de risco para a diabetes tipo 2. Com o aumento de tecido adiposo (AT) branco, há também maior migração e infiltração de leucócitos, onde se destacam os macrófagos clássicos (M1) que produzem citocinas pró inflamatórias, levando à inflamação do AT e também resistência à insulina nos tecidos metabólicos. O fator induzido por hipóxia (HIF-1±) tem sido mostrado um importante regulador na mudança para o perfil pró-inflamatório em macrófagos, além de regular também o metabolismo energético dessas células, tanto em situações de hipóxia, como normóxia. Dados preliminares indicam que macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs), estimulados com LPS, apresentam maior produção de citocinas pró-inflamatórias, do transportador de glicose (GLUT-1) e enzimas da via glicolítica, com pico de expressão conjuntamente à maior expressão de HIF-1±, assim como maior taxa glicolítica. Experimentos in vivo utilizando macrófagos M1 residentes do tecido adiposo (ATM) de animais obesos, mostram que estes apresentam maior capacidade glicolítica, maiores níveis de HIF-1± e possuem maior expressão dos genes alvos de HIF-1± e de citocinas pró-inflamatórias quando comparado com ATM M1 e M2 de animais normais. Visto isso, acreditamos que a expressão de HIF-1± é responsável pela maior taxa metabólica nos estágios iniciais de diferenciação de macrófagos M1, sendo esse perfil exacerbado em condições de obesidade e mantido por outros fatores, como o receptor aril de hidrocarboneto (AHR). Sendo assim, é objetivo principal desse projeto compreender o papel do fator de transcrição HIF-1± na polarização e regulação metabólica de macrófagos teciduais. Para isso o projeto será dividido em três partes: (1) cultura de BMDMs em presença ou não de adipócitos para estudo das vias metabólicas e ativação em diferentes estágios de diferenciação; (2) análise do perfil inflamatório e metabólico de macrófagos teciduais do tecido adiposo de animais magros e obesos; (3) investigar o papel de HIF-1± em macrófagos do tecido adiposo em animais obesos e resistentes à insulina comparativamente a controles magros. Será utilizada cultura de BMDMs, e também camundongos WT, Lysmcre, HIF-1±LoxP e com deleção específica de HIF-1± em macrófagos (MÕhif-1±ko), submetidos à dieta hiperlipídica para indução de obesidade, resistência à insulina e inflamação sistêmica de baixo grau. Os dados gerados nesse projeto irão estabelecer a função de HIF-1± na modulação funcional e metabólica de macrófagos residentes do tecido adiposo, fornecendo subsídios para melhor compreender a função dessas células em contextos fisiológicos e metabólicos, cooperando para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; CASTRO, GISELE; MONTEIRO, LAUAR DE BRITO; CASTELUCCI, BIANCA GAZIERI; JACCOMO, VITOR HUGO; SILVA, FELIPE CORREA DA; MARQUES, ANA MARIA; FRANCELIN, CAROLINA; CAMPOS, BRUNA BUENO DE; AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO DE; et al. Obesity increases blood-brain barrier permeability and aggravates the mouse model of multiple sclerosis. MULTIPLE SCLEROSIS AND RELATED DISORDERS, v. 72, p. 7-pg., 2023-03-10. (20/16030-0, 15/10107-2, 15/15626-8, 19/25973-8, 16/18031-8)

MONTEIRO, LAUAR DE BRITO; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; DE AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; MORAES-VIEIRA, PEDRO M. M.. Using flow cytometry for mitochondrial assays. METHODSX, v. 7, 2020. (15/15626-8, 16/18031-8)

DA SILVA, FELIPE CORREA; AGUIAR, CRISTHIANE; PEREIRA, JESSICA A. S.; MONTEIRO, LAUAR DE BRITO; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; CODO, ANA CAMPOS; DE FREITAS, LEONARDO PIMENTEL; BERTI, ALINE SIQUEIRA; FERRUCCI, DANILO LOPES; CASTELUCCI, BIANCA GAZIERI; et al. Ghrelin effects on mitochondrial fitness modulates macrophage function. Free Radical Biology and Medicine, v. 145, p. 61-66, DEC 2019. (17/23679-0, 16/18031-8, 17/12848-5, 18/22505-0, 15/15626-8, 17/00079-7, 17/06225-5)

DE FREITAS, LEONARDO PIMENTEL. M-CSF- and L929-derived macrophages present distinct metabolic profiles with similar inflammatory outcomes. Immunobiology, v. 225, n. 3, MAY 2020. (16/18031-8, 15/15626-8, 16/23328-0, 19/06372-3)

BRUNETTI, NATALIA S.; DAVANZO, GUSTAVO G.; DE MORAES, DIOGO; FERRARI, ALLAN J. R.; SOUZA, GABRIELA F.; MURARO, STEFANIE PRIMON; KNITTEL, THIAGO L.; BOLDRINI, VINICIUS O.; MONTEIRO, LAUAR B.; VIRGILIO-DA-SILVA, JOO VICTOR; et al. SARS-CoV-2 uses CD4 to infect T helper lymphocytes. eLIFE, v. 12, p. 26-pg., 2023-07-31. (20/04558-0, 15/15626-8, 19/06459-1, 19/04726-2, 19/16116-4, 19/05155-9, 19/13552-8, 16/18031-8, 19/00098-7, 20/04583-4, 16/00194-8, 21/08354-2, 19/17007-4, 19/22398-2, 17/01184-9, 19/14465-1, 20/04579-7, 13/08293-7, 18/14933-2, 17/23920-9, 19/06372-3, 16/24163-4, 16/23328-0, 20/04919-2, 20/04746-0)

CODO, ANA CAMPOS; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; MONTEIRO, LAUAR DE BRITO; DE SOUZA, GABRIELA FABIANO; MURARO, STEFANIE PRIMON; VIRGILIO-DA-SILVA, JOAO VICTOR; PRODONOFF, JULIANA SILVEIRA; CARREGARI, VICTOR CORASOLLA; OLIVEIRA DE BIAGI JUNIOR, CARLOS ALBERTO; CRUNFLI, FERNANDA; et al. Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1 alpha/Glycolysis-Dependent Axis. Cell Metabolism, v. 32, n. 3, p. 15-pg., 2020-09-01. (19/00098-7, 20/04558-0, 20/04522-5, 19/06372-3, 16/18031-8, 15/15626-8, 16/23328-0, 17/01184-9, 20/04919-2, 20/04583-4, 20/04579-7, 18/22505-0, 20/04746-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

DAVANZO, Gustavo Gastão. Mecanismos envolvidos na regulação metabólica de macrófagos pelo fator de transcrição HIF-1alfa. 2022. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.