Sinalização aberrante do IL7R e leucemogênese: ciência básica e pesquisa de potencial terapia

Resumo

A leucemia linfóide aguda (LLA) é um câncer agressivo e o mais freqüente na infância, decorrente de falha de diferenciação e expansão clonal de células progenitoras linfóides. Atualmente, mais de 80% das crianças com LLA, B ou T, são curados. Notável sucesso foi recentemente alcançado com a utilização de imatinib para o tratamento da LLA BCR-ABL1 positiva, fornecendo um paradigma para novos estudos visando a caracterização de alterações em vias de proteínas quinase. Em trabalho anterior, descobrimos que cerca de 10% de LLA-T têm mutações oncogênicas (ganho de função) no gene IL7R. Análise recente de LLA do subgrupo "Ph-like" revelou mutações ativadoras do IL7R ou via JAK-STAT em 10% e 50% dos casos, respectivamente. Neste projeto propomos empregar dois modelos de camundongos "knock-in" do IL7R, os quais estão sendo gerados de forma independente pelo Dr. Yunes (Brasil) e Dr. Barata (Portugal), para definir o impacto da mutação do IL7R no desenvolvimento de células T e B, determinando se esta única mutação é suficiente para a leucemogênese, de per se ou em cooperação com outras mutações/alterações oncogênicas. Em paralelo, propõe-se prospectar a ação de ~3.700 compostos químicos, enriquecidos em inibidores de transdução de sinal, a fim de validar novos alvos e ferramentas moleculares para intervenção pré-clínica contra a sinalização aberrante de IL7R na ALL. Espera-se não apenas gerar conhecimento sobre os mecanismos, vias e alvos celulares subjacentes à transformação mediada por IL7R in vivo, mas também traduzir conhecimentos básicos em ferramentas terapêuticas válidas e inovadoras para o tratamentos dos pacientes. (AU)