Estudo Pré-Clínico Racional de Novos Candidatos a Fármacos em Protozooses Negligenciadas Utilizando Abordagens Farmacocinéticas

Resumo

Protozooses negligenciadas como as leishmanioses e a doença de Chagas, atingem mais de 20 milhões de pessoas principalmente em países em desenvolvimento, e dispõem de um arsenal terapêutico restrito, tóxico e pouco eficiente, necessitando de novos tratamentos. Utilizando duas abordagens em Drug Discovery, como o reposicionamento de fármacos e a associação terapêutica, a presente proposta tem como objetivo, estudar fármacos antidepressivos orais, tendo como foco principal a sertralina, como potencial alterativa terapêutica para a leishmaniose visceral, tegumentar, e a doença de Chagas. Para isto, será realizado um amplo estudo que abordará: i) estudo metabolômico, celular e in silico de quimiogenômica para avaliação do mecanismo de ação da sertralina em Leishmania e/ou T. cruzi; ii) estudo farmacocinético in vivo da sertralina e miltefosina em modelo murino; iii) associação oral da sertralina com miltefosina (Leishmania), e benznidazol (T. cruzi), utilizando modelos in vitro e in vivo de L. (L.) infantum, L. (L.) amazonensis e T. cruzi; iv) desenvolvimento de uma formulação oral contendo sertralina individualmente ou associada; v) perfil histopatológico de toxicidade sub-crônica da associação escolhida em modelo murino, vi) avaliação in vitro do potencial imunomodulatório da sertalina; vii) avaliação da toxicidade in vitro da associação mais promissora; viii) avaliação da atividade antiparasitária in vitro do metabólito desmetilsertralina em amastigotas intracelulares e citotoxicidade; ix) triagem in vitro de antidepressivos orais de segunda geração em amastigotas intracelulares. A implantação de análises farmacocinéticas nas fases iniciais da pesquisa em Drug Discovery, permitirá prever os intervalos de doses mais adequados nos modelos a serem estudados, e ainda, otimizar os estudos experimentais para aumentar suas possibilidades de êxito. Com isso, a identificação de um regime de associação terapêutica oral de curta duração e bem tolerado, poderia contribuir significativamente com novos tratamentos para as leishmanioses e a doença de Chagas. (AU)