Explorando o papel do sistema orexinérgico e sua interação com os receptores canabinóides na substância cinzenta periaquedutal dorsal: implicações para a modulação de respostas defensivas associadas ao pânico.

Resumo

O transtorno do pânico (TP) é um transtorno crônico de ansiedade muitas vezes incapacitante, cuja neurobiologia ainda não é totalmente elucidada. Evidencias clínicas e pré-clínicas apontam para um papel crítico da orexina (ORX) na fisiopatologia do TP. Estudos demonstraram que que o tratamento sistêmico com o antagonista de receptor orexinérgicos do tipo 1 (OX1R), atenuou as respostas comportamentais e autonômicas, induzidas em rato, pela injeção de lactato de sódio. No entanto, os sistemas neurais através dos quais o ORX exerce seus efeitos modulatórios no pânico ainda são pouco compreendidos. Dessa forma, o objetivo do presente estudo é investigar o papel do sistema orexinérgicos na substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd), uma estrutura do teto mesencefálico considerada um dos principais substratos neurais envolvidos na gênese dos comportamentos defensivos exibidos por roedores expostos a uma situação aversivas iminentes. Para tal, inicialmente, avaliaremos os efeitos causados pela administração intra-SCPd do antagonista de OX1R, SB 334867, e da orexina- A (OXA) em camundongos em dois modelos experimentais que associam a resposta de fuga ao pânico, o teste de pânico da arena poligonal enriquecida para serpentes (TPAPES) e o "beetle mania task" (BMT). Na sequência, investigaremos de qual subnúcleo hipotalâmico partem as conexões orexinérgicas para a SCPd, assim como o efeito da ativação optogenética dessa via durante a organização e expressão de tais comportamentos. Por fim, buscando esclarecer os mecanismos neuroquímicos pelo qual o sistema orexinérgico modula tais respostas comportamentais, investigaremos o papel dos receptores canabinóides 1 (CB1) na SCPd sobre a mediação das consequências comportamentais decorrentes da estimulação da via orexinérgica hipotalâmica para SCPd, uma vez que trabalhos observaram que o bloqueio de OX1R e de CB1 pelo seus respectivos antagonistas atenuou o efeito ansiogênico desencadeada pela OXA em testes de ansiedade. Acreditamos que situações de medo intenso/pânico a via orexinérgica HL-SCPd seja recrutada, desencadeando respostas defensivas, e que o bloqueio de receptores OX1R e CB1 seja capaz de atenuar tais respostas de defesa. (AU)