Glutaminase Affects the Transcriptional Activity of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPAR gamma) via Direct Interaction

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de Guzzi Cassago, Carolina Aparecida ^[1] ; Dias, Marilia Meira ^[1] ; Pinheiro, Matheus Pinto ^[1] ; Pasquali, Camila Cristina ^[1] ; Silva Bastos, Alliny Cristiny ^{[1, 2]} ; Islam, Zeyaul ^{[1, 3]} ; Consonni, Silvio Roberto ^[4] ; de Oliveira, Juliana Ferreira ^[1] ; Gomes, Emerson Machi ^{[5, 1]} ; Rodrigues Ascencao, Carolline Fernanda ^{[1, 2]} ; Honorato, Rodrigo ^[1] ; Pauletti, Bianca Alves ^[1] ; Indolfo, Nathalia de Carvalho ^[1] ; Ribeiro Filho, Helder Veras ^[1] ; Lopes de Oliveira, Paulo Sergio ^[1] ; Migliorini Figueira, Ana Carolina ^[1] ; Paes Leme, Adriana Franco ^[1] ; Berteli Ambrosio, Andre Luis ^[1] ; Gomes Dias, Sandra Martha ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Brazilian Ctr Res Energy & Mat CNPEM, Brazilian Biosci Natl Lab LNBio, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[2] Univ Estadual Campinas, UNICAMP, Inst Biol, Grad Program Genet & Mol Biol, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[3] Qatar Biomed Res Inst, Doha, Ad Dawhah - Qatar

^[4] Univ Estadual Campinas, Dept Biochem & Tissue Biol, BR-13083872 Campinas, SP - Brazil

^[5] Brazilian Ctr Res Energy & Mat CNPEM, Brazilian Bioethanol Sci & Technol Lab CTBE, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOCHEMISTRY; v. 57, n. 44, p. 6293-6307, NOV 6 2018.
• Citações Web of Science: 1

Resumo

Phosphate-activated glutaminases catalyze the deamidation of glutamine to glutamate and play key roles in several physiological and pathological processes. In humans, GLS encodes two multidomain splicing isoforms: KGA and GAC. In both isoforms, the canonical glutaminase domain is flanked by an N-terminal region that is folded into an EF-hand-like four-helix bundle. However, the splicing event replaces a well-structured three-repeat ankyrin domain in KGA with a shorter, unordered C-terminal stretch in GAC. The multidomain architecture, which contains putative protein-protein binding motifs, has led to speculation that glutaminases are involved in cellular processes other than glutamine metabolism; in fact, some proteins have been identified as binding partners of KGA and the isoforms of its paralogue gene, GLS2. Here, a yeast two-hybrid assay identified nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma) as a new binding partner of the glutaminase. We show that KGA and GAC directly bind PPAR gamma with a low-micromolar dissociation constant; the interaction involves the N-terminal and catalytic domains of glutaminases as well as the ligand-binding domain of the nuclear receptor. The interaction occurs within the nucleus, and by sequestering PPAR gamma from its responsive element DR1, the glutaminases decreased nuclear receptor activity as assessed by a luciferase reporter assay. Altogether, our findings reveal an unexpected glutaminase-binding partner and, for the first time, directly link mitochondrial glutaminases to an unanticipated role in gene regulation. (AU)

• Processo FAPESP: 14/20673-2 - Estudos biofísicos e bioquímicos do complexo carreador de piruvato mitocondrial e da enzima glutaminase em complexo com novos parceiros
• Beneficiário: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 11/10127-2 - Avaliação da localização nuclear e interação das glutaminases com receptores nucleares
• Beneficiário: Carolina Aparecida de Guzzi Cassago
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 17/11766-5 - Estudos biofísicos e bioquímicos de proteínas mitocondriais transmembrane e suas implicações para o processo de adaptação tumoral
• Beneficiário: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/22246-0 - Mecanismos de repressão do PPAR gama como alvo para combate ao diabetes e obesidade.
• Beneficiário: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 15/25832-4 - Controle genético e epigenético comandado pelo metabolismo celular
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 10/13992-3 - Caracterização bioquímica e celular da glutaminase isoforma kidney-type com seus parceiros de interação
• Beneficiário: Emerson Rodrigo Machi Gomes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 14/19518-2 - Caracterização biofísica e estrutural da interação entre KGA (kidney type glutaminase) e PPARG (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma)
• Beneficiário: Camila Cristina Pascoal
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 11/13981-4 - Estudos das vias de sinalização que impactam na atividade da enzima glutaminase
• Beneficiário: Carolline Fernanda Rodrigues Ascenção
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado