GLS2 is protumorigenic in breast cancers

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Dias, Marilia M. ^{[1, 2]} ; Adamoski, Douglas ^{[1, 2]} ; dos Reis, Larissa M. ^{[1, 2]} ; Ascencao, Carolline F. R. ^{[1, 2]} ; de Oliveira, Krishina R. S. ^{[1, 2]} ; Paschoalini Mafra, Ana Carolina ^{[1, 2]} ; da Silva Bastos, Alliny Cristiny ^{[1, 2]} ; Quintero, Melissa ^[1] ; Cassago, Carolina de G. ^[1] ; Ferreira, Igor M. ^[1] ; Fidelis, V, Carlos H. ; Rocco, Silvana A. ^[1] ; Bajgelman, Marcio Chaim ^[1] ; Stine, Zachary ^[3] ; Berindan-Neagoe, Ioana ^{[4, 5, 6]} ; Calin, George A. ^{[7, 8]} ; Berteli Ambrosio, Andre Luis ^{[1, 9]} ; Gomes Dias, Sandra Martha ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Brazilian Ctr Res Energy & Mat CNPEM, Brazilian Biosci Natl Lab LNBio, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[2] Univ Estadual Campinas, Grad Program Genet & Mol Biol, Inst Biol, UNICAMP, Campinas, SP - Brazil

^[3] Wistar Inst Anat & Biol, 3601 Spruce St, Philadelphia, PA 19104 - USA

^[4] Univ Med & Pharm Iuliu Hatieganu, Res Ctr Funct Genom Biomed & Translat Med, Cluj Napoca 400337 - Romania

^[5] Univ Med & Pharm Iuliu Hatieganu, MedFuture Res Ctr Adv Med, Cluj Napoca 400349 - Romania

^[6] Oncol Inst Prof Dr Ion Chiricuta, Dept Funct Genom & Expt Pathol, Cluj Napoca 400015 - Romania

^[7] Univ Texas MD Anderson Canc Ctr, Dept Expt Therapeut, 1515 Holcombe Blvd, Unit 1950, Houston, TX 77030 - USA

^[8] Univ Texas MD Anderson Canc Ctr, Ctr RNA Inference & Noncoding RNAs, 1515 Holcombe Blvd, Unit 1950, Houston, TX 77030 - USA

^[9] Univ Sao Paulo, Sao Carlos Inst Phys IFSC, BR-13563120 Sao Carlos, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Oncogene; v. 39, n. 3, p. 690-702, JAN 2020.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Many types of cancers have a well-established dependence on glutamine metabolism to support survival and growth, a process linked to glutaminase 1 (GLS) isoforms. Conversely, GLS2 variants often have tumor-suppressing activity. Triple-negative (TN) breast cancer (testing negative for estrogen, progesterone, and Her2 receptors) has elevated GLS protein levels and reportedly depends on exogenous glutamine and GLS activity for survival. Despite having high GLS levels, we verified that several breast cancer cells (including TN cells) express endogenous GLS2, defying its role as a bona fide tumor suppressor. Moreover, ectopic GLS2 expression rescued cell proliferation, TCA anaplerosis, redox balance, and mitochondrial function after GLS inhibition by the small molecule currently in clinical trials CB-839 or GLS knockdown of GLS-dependent cell lines. In several cell lines, GLS2 knockdown decreased cell proliferation and glutamine-linked metabolic phenotypes. Strikingly, long-term treatment of TN cells with another GLS-exclusive inhibitor bis-2 `-(5-phenylacetamide-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES) selected for a drug-resistant population with increased endogenous GLS2 and restored proliferative capacity. GLS2 was linked to enhanced in vitro cell migration and invasion, mesenchymal markers (through the ERK-ZEB1-vimentin axis under certain conditions) and in vivo lung metastasis. Of concern, GLS2 amplification or overexpression is linked to an overall, disease-free and distant metastasis-free worse survival prognosis in breast cancer. Altogether, these data establish an unforeseen role of GLS2 in sustaining tumor proliferation and underlying metastasis in breast cancer and provide an initial framework for exploring GLS2 as a novel therapeutic target. (AU)

• Processo FAPESP: 13/05668-0 - Entendendo os detalhes mecanísticos e funcionais da isoenzima Liver-type glutaminase (LGA/GLS2) de mamíferos
• Beneficiário: Igor Monteze Ferreira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 14/18061-9 - Estudo de vias anapleróticas alternativas à glutamina em câncer de mama triplo-negativo
• Beneficiário: Larissa Menezes dos Reis
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 12/14298-9 - Adaptação metabólica em câncer: estudos estruturais e funcionais de proteínas-chave nesse processo
• Beneficiário: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 13/23510-4 - Estudo do mescanismo de ação das vias de sinalização celular PI3K/AKt/mTOR e AMPK sobre a atividade da enzima glutaminase
• Beneficiário: Carolline Fernanda Rodrigues Ascenção
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/17820-3 - Regulação pós-transcricional da enzima glutaminase por HuR e sua relação com os altos níveis glutaminolíticos tumorais
• Beneficiário: Douglas Adamoski Meira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 14/06512-6 - Estudo epigenético das enzimas desmetilases de histona dependentes de Fe(II) e ±-cetoglutarato da família jumonji no contexto do metabolismo tumoral e atividade glutaminase
• Beneficiário: Krishina Ratna Sousa de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 14/15968-3 - Entendimento da regulação funcional da enzima glutaminase e desenvolvimento de inibidores como terapia de combate ao câncer
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 15/25832-4 - Controle genético e epigenético comandado pelo metabolismo celular
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 12/09452-9 - Transcriptoma e metabolômica de linhagens de células como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral
• Beneficiário: Melissa Quintero Escobar
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 14/20673-2 - Estudos biofísicos e bioquímicos do complexo carreador de piruvato mitocondrial e da enzima glutaminase em complexo com novos parceiros
• Beneficiário: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/06625-0 - Entendimento do papel da glutaminase 2 para a progressão tumoral
• Beneficiário: Ana Carolina Paschoalini Mafra
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 12/11577-4 - Investigação das alterações metabólicas geradas pela co-ativação da via de sinalização PI3K-Akt e do oncogene RAS.
• Beneficiário: Marília Meira Dias
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 11/10127-2 - Avaliação da localização nuclear e interação das glutaminases com receptores nucleares
• Beneficiário: Carolina Aparecida de Guzzi Cassago
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado