The Combination of Gefitinib With ATRA and ATO Induces Myeloid Differentiation in Acute Promyelocytic Leukemia Resistant Cells

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de Almeida, Luciana Yamamoto ^{[1, 2]} ; Pereira-Martins, Diego A. ^{[1, 2, 3]} ; Weinhaeuser, Isabel ^{[1, 2, 3]} ; Ortiz, Cesar ^{[1, 2]} ; Candido, Larissa A. ^{[1, 2]} ; Lange, Ana Paula ^[2] ; De Abreu, Nayara F. ^[2] ; Mendonza, Silvia E. S. ^{[1, 2]} ; de Deus Wagatsuma, Virginia M. ^{[1, 2]} ; Do Nascimento, Mariane C. ^{[1, 2]} ; Paiva, Helder H. ^{[1, 2]} ; Alves-Paiva, Raquel M. ^{[1, 2]} ; Bonaldo, Camila C. O. M. ^[1] ; Nascimento, Daniele C. ^[4] ; Alves-Filho, Jose C. ^[3] ; Scheucher, Priscila S. ^[2] ; Lima, Ana Silvia G. ^[2] ; Schuringa, Jan Jacob ^[3] ; Ammantuna, Emanuele ^[3] ; Ottone, Tiziana ^{[5, 6, 7]} ; Noguera, Nelida I. ^[5] ; Araujo, Cleide L. ^[1] ; Rego, Eduardo M. ^{[1, 2, 6]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Ctr Cell Based Therapy, Ribeirao Preto - Brazil

^[2] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Med Images Hematol & Clin Oncol, Ribeirao Preto - Brazil

^[3] Univ Groningen, Univ Med Ctr Groningen, Canc Res Ctr Groningen, Dept Expt Hematol, Groningen - Netherlands

^[4] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Pharmacol, Ribeirao Preto - Brazil

^[5] Univ Tor Vergata, Dept Biomed & Prevent, Rome - Italy

^[6] Univ Sao Paulo, Fac Med, Lab Invest Med LIM 31 31, Hematol Div, Sao Paulo - Brazil

^[7] IRCCS Neurooncohematol, Santa Lucia Fdn, Rome - Italy

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: FRONTIERS IN ONCOLOGY; v. 11, SEP 28 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

In approximately 15% of patients with acute myeloid leukemia (AML), total and phosphorylated EGFR proteins have been reported to be increased compared to healthy CD34(+) samples. However, it is unclear if this subset of patients would benefit from EGFR signaling pharmacological inhibition. Pre-clinical studies on AML cells provided evidence on the pro-differentiation benefits of EGFR inhibitors when combined with ATRA or ATO in vitro. Despite the success of ATRA and ATO in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia (APL), therapy-associated resistance is observed in 5-10% of the cases, pointing to a clear need for new therapeutic strategies for those patients. In this context, the functional role of EGFR tyrosine-kinase inhibitors has never been evaluated in APL. Here, we investigated the EGFR pathway in primary samples along with functional in vitro and in vivo studies using several APL models. We observed that total and phosphorylated EGFR (Tyr992) was expressed in 28% and 19% of blast cells from APL patients, respectively, but not in healthy CD34(+) samples. Interestingly, the expression of the EGF was lower in APL plasma samples than in healthy controls. The EGFR ligand AREG was detected in 29% of APL patients at diagnosis, but not in control samples. In vitro, treatment with the EGFR inhibitor gefitinib (ZD1839) reduced cell proliferation and survival of NB4 (ATRA-sensitive) and NB4-R2 (ATRA-resistant) cells. Moreover, the combination of gefitinib with ATRA and ATO promoted myeloid cell differentiation in ATRA- and ATO-resistant APL cells. In vivo, the combination of gefitinib and ATRA prolonged survival compared to gefitinib- or vehicle-treated leukemic mice in a syngeneic transplantation model, while the gain in survival did not reach statistical difference compared to treatment with ATRA alone. Our results suggest that gefitinib is a potential adjuvant agent that can mitigate ATRA and ATO resistance in APL cells. Therefore, our data indicate that repurposing FDA-approved tyrosine-kinase inhibitors could provide new perspectives into combination therapy to overcome drug resistance in APL patients.</p> (AU)

• Processo FAPESP: 17/00775-3 - Estudo do inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico gefitinib em linhagem celular de leucemia mieloide aguda
• Beneficiário: Nayara Ferreira de Abreu
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 16/17521-1 - Estudo de células mesenquimais da medula óssea de pacientes com leucemia mielóide aguda e de indivíduos saudáveis em um ensaio de cocultivo com células leucêmicas
• Beneficiário: Mariane Cristina Do Nascimento
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 10/16966-3 - Identificação e caracterização funcional de células tronco leucêmicas na leucemia promielocítica aguda humana
• Beneficiário: Helder Henrique Paiva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 15/09228-0 - Detecção e estudo funcional de Macrofágos Associados a Tumor em um modelo transgênico de leucemia promielocítica aguda.
• Beneficiário: Isabel Weinhauser
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 17/23117-1 - Avaliação da via TP53/TP73 na enxertia de células de leucemia promielocítica aguda em modelo de xenotransplante
• Beneficiário: Diego Antonio Pereira Martins
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular
• Beneficiário: Dimas Tadeu Covas
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 13/11817-8 - Pesquisa de mutações adicionais ao rearranjo PML/RARa por meio da análise do transcriptoma, exoma completo e metiloma em amostras de Leucemia Promielocítica Aguda no diagnóstico, remissão molecular e recaída
• Beneficiário: Virgínia Mara de Deus Wagatsuma
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 11/18313-0 - Mecanismos de desenvolvimento de cirrose hepática induzida por CCl4 e Schistossoma mansoni em camundongos "knockout" do gene da telomerase (Tert-/-) e Dkc1 hipomórfico (Dkc1m)
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• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 11/17111-4 - Estudo in vivo do papel da hipoexpressão do gene CCAAT Enhancer binding protein alfa (CEBPA) na leucemogênese induzida pela proteína híbrida CALM/AF10
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