Resumo
A alta expressão e atividade nuclear de enzimas fosfatases é majoritariamente atribuída às serina/treonina fosfatases (S/TP). Poucas tirosina fosfatases (PTP) de ação em eventos bioquímicos e biológicos nucleares tem sido caracterizadas. Uma das sub-famílias PTP cujos substratos são bastante diversificados e pouco explorados, é a das fosfatases de especificidade dual (DUSP), mais especificamente o sub-grupo das enzimas atípica (aDUSPs). Algumas destas enzimas são capazes de desfosforilar resíduos de tirosina e treoninas ou serinas de substratos proteicos, como as quinases ativadas por mitógenos (MAPK). Porém, funções biológicas que não são mediadas por MAPKs já foram identificadas como dependentes de algumas DUSPs, o que de fato deve ser atribuído a substratos ainda desconhecidos destas enzimas. Por exemplo, a DUSP3 ou VHR, é uma fosfatase dual que além de inibir MAPK para um controle fino da proliferação celular, tem funções nucleares identificadas por nosso grupo em mecanismos de reparo de DNA, que provavelmente deve-se à substratos ainda desconhecidos desta enzima. Nossa hipótese foi confirmada por duas publicações recentes nossas de que DUSP3 interage fisicamente com proteínas nucleares envolvidas direta e indiretamente com reparo de DNA, como Nibrina, Nucleolina, Nucleofosmina e Ribonucleoproteína C. Porém, como se dá esta interação e se DUSP3 está promovendo a desfosforilação destas novas proteínas alvo, ainda não sabemos. Além disso, qual a funcionalidade destas novas interações de DUSP3, ou seja, como elas estão afetando mecanismos biológicos controlados por estas quatro proteínas, são questões abertas que precisam de maior investigação. E por fim, como a alteração funcional destas quatro proteínas através do silenciamento de DUSP3 está afetando mecanismos específicos de reparo de DNA, como por exemplo, o reparo por excisão de nucleotídeos (NER) do DNA lesado por radiação ultravioleta, também faz parte da problemática levantada por este projeto. Em suma, pretendemos aprofundar o conhecimento das enzimas DUSP em relação a novas funções biológicas conhecendo melhor seus substratos proteicos e mecanismos moleculares de interação. (AU)
Publicações científicas
(9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TORRES, THOMPSON E. P.;
RUSSO, LILIAN C.;
SANTOS, ALEXSANDRO;
MARQUES, GABRIELA R.;
MAGALHAES, YULI T.;
TABASSUM, SARTAJ;
FORTI, FABIO L.
Loss of DUSP3 activity radiosensitizes human tumor cell lines via attenuation of DNA repair pathways.
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS,
v. 1861,
n. 7,
p. 1879-1894,
JUL 2017.
Citações Web of Science: 5.