DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças

• Processo: 17/04372-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Cláudia Ferreira da Rosa Sobreira ; Marcos Túlio de Oliveira ; Rodolfo Borges dos Reis
• Pesquisadores associados: Cláudia Ferreira da Rosa Sobreira ; Marcos Roberto Chiaratti ; Marcos Túlio de Oliveira ; Rodolfo Borges dos Reis
• Auxílio(s) vinculado(s): 17/25916-9 - Disfunções mitocondriais e danos ao DNA do oócito: implicações para a fertilidade, AV.EXT; 17/22168-1 - EMU concedido no processo 2017/04372-0, equipamento Sistema de PRC Digital e acessórios, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/02482-1 - Impactos da metilação do DNA mitocondrial na via P53/Pgc1-alfa/Nrf1 em um contexto de desbalanço redox, BP.DD; 22/01155-7 - Estudo da sinalização redox mediada por H2O2 mitocondrial em modelos deficientes de XPC, BP.PD; 22/11964-0 - Herança materna de anormalidades em mitocôndrias e retículo endoplasmático, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 22/09281-1 - Determinação da taxa de mutações na progênie de fêmeas murinas com deficiência oócito-específica de Rad51, BP.IC; 22/03395-5 - Consumo de oxigênio mitocondrial no sistema nervoso central e musculatura de drosófilas mutantes para Twinkle, BP.IC; 21/11123-2 - Estudo da mutagênese mitocondrial induzida por peróxido de hidrogênio e metil-metanosulfonato em fibroblastos de camundongos, BP.MS; 21/04835-6 - Papel da interação mitocôndria-retículo endoplasmático na herança materna de síndromes metabólicas, BP.IC; 21/05116-3 - Estudo do papel de TFAM na modulação da atividade de DNA polimerase gamma por p53, BP.PD; 18/26555-2 - Estudo do papel da DNA polimerase eta nas respostas celulares e carcinogênese induzida por luz ultravioleta A, BP.PD; 18/24977-7 - Avaliação da heterogeneidade do genoma mitocondrial no carcinoma renal de células claras., BP.PD; 18/23744-9 - Investigação do papel de alquiladenina DNA glicosilase (AAG) no reparo de bases alquiladas no DNA mitocondrial de camundongos, BP.MS; 19/00480-9 - Bolsa de Treinamento Técnico TT-3, Laboratório de Genética Mitocondrial Dedicação: 20 h semanais, 24 meses, BP.TT; 18/20028-0 - A deficiência autofágica acentua o acúmulo de DNA mitocondrial NZB no fígado?, BP.IC; 18/07700-1 - Estudo do papel de TFAM na modulação da atividade de DNA polimerase gamma por p53, BP.PD; 18/06119-3 - O nocaute do Mfn1 no oócito bloqueia a foliculogênese em camundongos por inibir a via PI3K-Akt, BP.IC; 18/04443-8 - Papel da proteína TFAM na proteção do DNA mitocondrial contra lesões, BP.DD; 18/04471-1 - Localização mitocondrial de componentes do complexo MRN em células de mamíferos, BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Neoplasias renais Infertilidade feminina Reparo do DNA DNA mitocondrial Mitocôndrias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carcinoma renal | Infertilidade feminina | intolerância ao exercício | Mutagênese | reparo de DNA mitocondrial | replicação de DNA mitocondrial | reparo de DNA

Resumo

Mitocôndrias desempenham papeis fundamentais tanto no metabolismo energético quanto em sinalização em células eucarióticas. Essas organelas são responsáveis pela produção de ATP, e desempenham funções centrais na sinalização redox, homeostase de cálcio e sinalização apoptótica. Um aspecto particular da biologia mitocondrial é que essas organelas contêm um genoma próprio, independente do genoma nuclear. Em humanos, o genoma mitocondrial (mtDNA) contem 16.569 pares de bases e codifica 13 proteínas, 2 rRNAs e 22 tRNAs. A estabilidade do mtDNA é essencial para a integridade funcional da organela e da célula, e mutações nesse genoma estão associadas com várias doenças. No entanto, o genoma mitocondrial está exposto a vários agentes genotóxicos, incluindo espécies reativas de oxigênio geradas normalmente como subprodutos do transporte de elétrons durante a fosforilação oxidativa. De fato, o mtDNA acumula lesões de DNA em níveis maiores do que o genoma nuclear. Desta forma, o entendimento dos mecanismos envolvidos na manutenção da estabilidade genética e funcional do mtDNA é fundamental para a melhor compreensão de processos fisiológicos e/ou patológicos. Esse projeto é subdivido em 5 subprojetos que abordam desde aspectos moleculares dos mecanismos de manutenção da integridade do mtDNA até a relevância funcional desses em patologias humanas. Esses são: 1) estudo dos mecanismos moleculares de reparo de DNA em mitocôndrias de mamíferos; 2) estudo do papel de proteínas de replicação na estabilidade do mtDNA; 3) estudo do papel de Rad51 mitocondrial na linhagem germinativa feminina e na fertilidade; 4) estudo da heterogeneidade do mtDNA em carcinoma renal; e 5) investigação de defeitos na manutenção do mtDNA em pacientes com intolerância ao exercício. Os resultados obtidos aqui devem avançar significativamente o entendimento molecular dos mecanismos de manutenção da estabilidade genômica em mitocôndrias, bem como da participação de alterações nessas vias em processos patológicos, e assim podem contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas ou preventivas. (AU)

Publicações científicas

(26)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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