Efeito da inibição de Hsp90 nas vias de escape terapêutico de melanoma BRAF-mutado

• Processo: 15/10821-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Fernanda Faião Flores
• Supervisor: Keiran Smalley
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Moffitt Cancer Center, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 13/05172-4 - Impacto das proteínas da Transição epitélio-mesênquima em melanoma quimioresistente ao vemurabenibe, BP.PD
• Assunto(s): Cultura de células Melanoma Neoplasias cutâneas Proteínas de choque térmico HSP90
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Braf | Heat-shock protein 90 | Hsp90 | melanoma | therapeutic escape | Cultura celular

Resumo

O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele e praticamente todos os pacientes tratados com inibidores de BRAF adquirem resistência após o tratamento inicial por mecanismos de escape multifatoriais. A heat-shock protein 90 é uma chaperona molecular e desempenha um papel fundamental na manutenção do potencial maligno das células tumorais e proteínas "clientes" de HSP90 são críticas para a progressão de melanoma, levando a muitos estudos que visam esta inibição farmacológica. Este projeto tem o objetivo de investigar a hipótese de que a todos as vias requeridas, intrínseca, adquirida e mediada por microambiente, para a resistência à inibidores de BRAF, MEK e BRAF+MEK são clientes de HSP90 ou são reguladas por proteínas que são clientes de HSP90. Vamos definir um conjunto comum de conexões que surgem após o tratamento com os agentes, e assim os clientes (alvos) de HSP90 que são importantes para a estabilidade da rede e o mecanismo pelo qual estes hubs interagem na aquisição de resistência aos inibidores de MAPK. Usaremos um inibidor de HSP90 chamado PU-H71 para diminuir a expressão das proteínas clientes e realizar estudos de validação funcionais. Além disso, iremos analisar amostras de tumores a partir de um ensaio clínico de inibidores de BRAF e um inibidor de HSP90 em pacientes com melanoma para investigar os padrões de degradação dos alvos de HSP90 que estão associados com a resposta terapêutica a longo prazo. Este projeto também pretende correlacionar os resultados obtidos no projeto de pós-doutorado regulare (FAPESP 2013/05172-4), com amostras de tumor dos pacientes para avaliar a expressão de GLI1/GLI2 (fatores de transcrição da via de Hedgehog) que mostraram-se aumentados em células de melanoma resistentes ao vemurafenibe, a fim de investigar se os inibidores de HSP90 podem induzir diminuição na expressão de GLI1/GLI2 com consequente redução da proliferação celular. Usando inibidores de HSP90, esperamos identificar novas combinações de alvos terapêuticos que permitam o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para prevenir o aparecimento da resistência intrínseca e adquirida aos inibidores de MAPK. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MASSARO, R. R.; FAIAO-FLORES, F.; REBECCA, V. W.; SANDRI, S.; ALVES-FERNANDES, D. K.; PENNACCHI, P. C.; SMALLEY, K. S. M.; MARIA-ENGLER, S. S.. Inhibition of proliferation and invasion in 2D and 3D models by 2-methoxyestradiol in human melanoma cells. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 119, p. 242-250, MAR 2017. (10/50300-2, 13/05172-4, 15/10821-7, 14/24400-0, 12/05732-7)

FAIAO-FLORES, F.; ALVES-FERNANDES, D. K.; PENNACCHI, P. C.; SANDRI, S.; VICENTE, A. L. S. A.; SCAPULATEMPO-NETO, C.; VAZQUEZ, V. L.; REIS, R. M.; CHAUHAN, J.; GODING, C. R.; et al. Targeting the hedgehog transcription factors GLI1 and GLI2 restores sensitivity to vemurafenib-resistant human melanoma cells. Oncogene, v. 36, n. 13, p. 1849-1861, MAR 30 2017. (12/04194-1, 15/10821-7, 13/05172-4, 14/24400-0)

FAIAO-FLORES, FERNANDA; EMMONS, MICHAEL F.; DURANTE, MICHAEL A.; KINOSE, FUMI; SAHA, BISWARUP; FANG, BIN; KOOMEN, JOHN M.; CHELLAPPAN, SRIKUMAR P.; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; RIX, UWE; et al. HDAC Inhibition Enhances the In Vivo Efficacy of MEK Inhibitor Therapy in Uveal Melanoma. Clinical Cancer Research, v. 25, n. 18, p. 5686-5701, SEP 2019. (15/10821-7, 13/05172-4)

SANDRI, SILVANA; WATANABE, LUIS R. M.; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; MIGLIORINI, SILENE; TIAGO, MANOELA; FELIPE-SILVA, ALOISIO; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; SOUZA, PAOLA DA COSTA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in melanoma progression and BRAF inhibitor resistance. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 159, SEP 2020. (17/04926-6, 17/26148-5, 12/05910-2, 11/19045-9, 16/16554-3, 13/05172-4, 15/10821-7)