Avaliação da via TP53/TP73 na enxertia de células de leucemia promielocítica aguda em modelo de xenotransplante

• Processo: 17/23117-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2022
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Diego Antonio Pereira Martins
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/14057-0 - Avaliação da via TP53/TP73 na enxertia de células de leucemia promielocítica aguda em modelo de xenotransplante, BE.EP.DR
• Assunto(s): Oncogenes Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: leucemias agudas | Modelos in vivo | Modificações gênicas | oncogenes | Hematologia

Resumo

Os atuais modelos murinos de xenotransplante utilizados como modelos de estudo in vivo dos processos leucêmicos humanos tem falhado na reconstrução dos processos fisiopatológicos relacionados a doença devido a não similaridade com o nicho medular humano. Deste modo, a avaliação dos processos de alto-renovação, diferenciação e transformação das células tronco hematopoiéticas humanas (HSCs) e leucêmicas (LSCs), bem como sua avaliação quanto a eficácia de novas modalidades de tratamento, devem ser realizadas em microambientes espécie-específicos. Isto é suportado pelo fato de alguns subtipos leucêmicos (presentes no grupo de prognóstico favorável da doença), como a leucemia promielocítica humana (LPA), apresentam recorrente falha de enxertia em modelos de xenotransplante, e apesar do seu prognóstico favorável frente a outros subtipos de leucemias agudas, estes subtipos ainda apresentam altas taxas de mortalidade e risco de recaída. Neste sentido, acredita-se que variações genéticas que confiram maior resistência ao clone leucêmico podem influenciar na capacidade de enxertia destas células, favorecendo sua avaliação in vivo. Estudos prévios do nosso grupo demonstraram que uma maior relação de expressão ”Np73/TAp73 está associada com pior prognóstico na LPA (menor sobrevida global e sobrevida livre de doença) e resistência à apoptose induzida por citarabina. O ”Np73, forma truncada do gene TP73, atua como um potente inibidor da atividade transcripcional das proteínas TP53 e TAp73, desempenhando, desta forma, um importante papel na proliferação e morte celular. Assim, a atividade oncogênica do gene TP73 é determinada pelo balanço entre suas isoformas transcricionalmente ativa (TAp73) e inativa (”Np73), e essa relação correlaciona-se com o prognóstico clínico e falha no tratamento em diversas neoplasias humanas. Desta forma, o presente trabalho tem como objetivo determinar se alterações na via do TP53/TP73 estão associadas com uma maior capacidade de enxertia em células CD34+ induzidas e de pacientes com LPA em modelos de xenotransplante humanizados. Subjacente a isto, investigaremos os mecanismos pelos quais a via TP53/TP73 podem conferir às células PML-RARa+ vantagens de enxertia, tais como modificações na proliferação, viabilidade, ciclo celular, apoptose e capacidade clonogênica. Ademais, avaliaremos o transcriptoma de pacientes com LPA que obtiveram e que falharam na enxertia em modelos de xenotransplante, afim de identificar possíveis alvos de regulação do TP53/TP73. A expressão dos alvos da via TP53/T73 será investigada por PCR em tempo real e Western blotting.

Publicações científicas

(16)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

WEINHAUSER, ISABEL; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; ORTIZ, CESAR; SILVEIRA, DOUGLAS R.; SIMOES, LUISE A. A.; BIANCO, THIAGO M.; ARAUJO, CLEIDE L.; KOURY, LUISA C.; MELO, RAUL A. M.; BITTENCOURT, ROSANE I.; et al. Reduced SLIT2 is Associated with Increased Cell Proliferation and Arsenic Trioxide Resistance in Acute Promyelocytic Leukemia. CANCERS, v. 12, n. 11, NOV 2020. (17/23117-1, 13/08135-2, 15/09228-0)

VICARI, HUGO PASSOS; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; LUCENA-ARAUJO, ANTONIO ROBERTO; LIMA, KELI; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; KOURY, LUISA C.; DE MELO, RAUL A.; BITTENCOURT, ROSANE; et al. STMN1 is highly expressed and contributes to clonogenicity in acute promyelocytic leukemia cells. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, NOV 2021. (19/01700-2, 20/12842-0, 17/23117-1, 19/23864-7, 17/24993-0)

THOME, CAROLINA HASSIBE; FERREIRA, GERMANO AGUIAR; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; DOS SANTOS, GUILHERME AUGUSTO; ORTIZ, CESAR ALEXANDER; BOTELHO DE SOUZA, LUCAS EDUARDO; SOBRAL, LAYS MARTINS; ARAUJO SILVA, CLEIDE LUCIA; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; GIL, CRISTIANE DAMAS; et al. NTAL is associated with treatment outcome, cell proliferation and differentiation in acute promyelocytic leukemia. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, JUN 25 2020. (13/07675-3, 13/08135-2, 16/03809-3, 17/23117-1)

SILVEIRA, DOUGLAS R. A.; COELHO-SILVA, JUAN L.; SILVA, WELLINGTON F.; VALLANCE, GRANT; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; MADEIRA, MARIA I. A.; FIGUEREDO-PONTES, LORENA L.; VELLOSO, ELVIRA D. R. P.; SIMOES, BELINDA P.; PENIKET, ANDY; et al. A multicenter comparative acute myeloid leukemia study: can we explain the differences in the outcomes in resource-constrained settings?. Leukemia & Lymphoma, v. 62, n. 1, p. 147-157, JAN 2 2021. (16/23191-4, 17/23117-1)

LIMA, KELI; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; LINS DE MIRANDA, LIVIA BASSANI; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; LEANDRO, GIOVANA DA SILVA; WEINHAUSER, ISABEL; CAVAGLIERI, RITA DE CASSIA; LEAL, ALINE DE MEDEIROS; DA SILVA, WELLINGTON FERNANDES; ALENCAR DE LIMA LANGE, ANA PAULA; et al. The PIP4K2 inhibitor THZ-P1-2 exhibits antileukemia activity by disruption of mitochondrial homeostasis and autophagy. BLOOD CANCER JOURNAL, v. 12, n. 11, p. 11-pg., 2022-11-09. (15/09228-0, 20/12842-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 17/23117-1)

ERDEM, AYSEGUL; MARIN, SILVIA; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; GEUGIEN, MARJAN; CUNNINGHAM, ALAN; PRUIS, MAURIEN G.; WEINHAUSER, ISABEL; GERDING, ALBERT; BAKKER, BARBARA M.; WIERENGA, ALBERTUS T. J.; et al. Inhibition of the succinyl dehydrogenase complex in acute myeloid leukemia leads to a lactate-fuelled respiratory metabolic vulnerability. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 15-pg., 2022-04-19. (17/23117-1)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAUSER, ISABEL; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; FRANCA-NETO, PEDRO L.; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BIANCO, THIAGO M.; SILVA, CLEIDE L.; FRANCA, RAFAEL F.; TRAINA, FABIOLA; REGO, EDUARDO M.; et al. MLL5 improves ATRA driven differentiation and promotes xenotransplant engraftment in acute promyelocytic leukemia model. CELL DEATH & DISEASE, v. 12, n. 4, APR 6 2021. (16/23191-4, 17/23117-1, 13/08135-2, 15/09228-0)

COELHO-SILVA, JUAN L.; SILVEIRA, DOUGLAS R. A.; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; ROJAS, CESAR A. O.; LUCENA-ARAUJO, ANTONIO R.; REGO, EDUARDO M.; MACHADO-NETO, JOAO A.; BENDIT, ISRAEL; ROCHA, VANDERSON; TRAINA, FABIOLA. Molecular-Based Score inspired on metabolic signature improves prognostic stratification for myelodysplastic syndrome. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, JAN 18 2021. (14/50947-7, 17/23117-1, 13/08135-2, 16/23191-4, 17/19864-6)

DE ALMEIDA, LUCIANA YAMAMOTO; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAEUSER, ISABEL; ORTIZ, CESAR; CANDIDO, LARISSA A.; LANGE, ANA PAULA; DE ABREU, NAYARA F.; MENDONZA, SILVIA E. S.; DE DEUS WAGATSUMA, VIRGINIA M.; DO NASCIMENTO, MARIANE C.; et al. The Combination of Gefitinib With ATRA and ATO Induces Myeloid Differentiation in Acute Promyelocytic Leukemia Resistant Cells. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 11, SEP 28 2021. (17/00775-3, 16/17521-1, 10/16966-3, 15/09228-0, 17/23117-1, 13/08135-2, 13/11817-8, 11/18313-0, 11/17111-4, 16/02713-2, 17/08430-5)

DE ALMEIDA, LUCIANA YAMAMOTO; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; GOUVEA LIMA, ANA SILVIA; BAGGIO, MARCIA SUELI; DE ARAUJO KOURY, LUISA CORREA; LANGE, ANA PAULA; BASSI, SARAH CRISTINA; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; REGO, EDUARDO MAGALHAES. Interleukin-8 is not a predictive biomarker for the development of the acute promyelocytic leukemia differentiation syndrome. BMC CANCER, v. 20, n. 1, AUG 28 2020. (13/08135-2, 16/02713-2, 17/23117-1)

THOME, CAROLINA HASSIBE; FERREIRA, GERMANO AGUIAR; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; DOS SANTOS, GUILHERME AUGUSTO; ALMEIDA-SILVEIRA, DOUGLAS R.; WEINHAUSER, ISABEL; DE SOUZA, GUSTAVO ANTONIO; HOUTSMA, ROOS; SCHURINGA, JAN JACOB; REGO, EDUARDO M.; et al. The Expression of NTAL and Its Protein Interactors Is Associated With Clinical Outcomes in Acute Myeloid Leukemia. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 20, 2021. (17/23117-1, 13/07675-3, 15/09228-0)

SILVEIRA, DOUGLAS R. A.; QUEK, LYNN; SANTOS, ITAMAR S.; CORBY, ANNA; COELHO-SILVA, JUAN L.; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; VALLANCE, GRANT; BROWN, BENJAMIN; NARDINELLI, LUCIANA; SILVA, WELLINGTON F.; et al. Integrating clinical features with genetic factors enhances survival prediction for adults with acute myeloid leukemia. BLOOD ADVANCES, v. 4, n. 10, p. 2339-2350, MAY 26 2020. (16/23191-4, 17/23117-1)

ERDEM, AYSEGUL; MARIN, SILVIA; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; CORTES, ROLDAN; CUNNINGHAM, ALAN; PRUIS, MAURIEN G.; DE BOER, BAUKE; VAN DEN HEUVEL, FIONA A. J.; GEUGIEN, MARJAN; WIERENGA, ALBERTUS T. J.; et al. The Glycolytic Gatekeeper PDK1 defines different metabolic states between genetically distinct subtypes of human acute myeloid leukemia. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 16-pg., 2022-03-01. (17/23117-1)

ORTIZ ROJAS, CESAR ALEXANDER; COSTA-NETO, ABEL; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; LE, DUY MINH; STERNADT, DOMINIQUE; WEINHAEUSER, ISABEL; HULS, GERWIN; SCHURINGA, JAN JACOB; MAGALHAES REGO, EDUARDO. High ME1 Expression Is a Molecular Predictor of Post-Transplant Survival of Patients with Acute Myeloid Leukemia. CANCERS, v. 15, n. 1, p. 17-pg., 2023-01-01. (17/08430-5, 17/23117-1, 15/09228-0, 13/08135-2)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAUSER, ISABEL; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; FRANCA-NETO, PEDRO L.; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BIANCO, THIAGO M.; SILVA, CLEIDE L.; FRANCA, RAFAEL F.; TRAINA, FABIOLA; REGO, EDUARDO M.; et al. MLL5 improves ATRA driven differentiation and promotes xenotransplant engraftment in acute promyelocytic leukemia model. CELL DEATH & DISEASE, v. 12, n. 4, p. 14-pg., 2021-04-06. (13/08135-2, 17/23117-1, 15/09228-0, 16/23191-4)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; COELHO-SILVA, JUAN L.; WEINHAUSER, ISABEL; FRANCA-NETO, PEDRO L.; SILVEIRA, DOUGLAS R.; ORTIZ, CESAR; MOREIRA-AGUIAR, AMANDA; LIMA, MARINUS M.; KOURY, LUISA C.; DE MELO, RAUL A.; et al. Clinical significance of mitochondrial DNA content in acute promyelocytic leukaemia. British Journal of Haematology, v. 200, n. 2, p. 5-pg., 2022-10-20. (13/08135-2, 16/23191-4, 15/09228-0, 17/23117-1)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MARTINS, Diego Antonio Pereira. Avaliação da via TP53/TP73 na enxertia de células de leucemia promielocítica aguda em modelo de xenotransplante. 2022. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.