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O papel da síntese de colesterol no mecanismo de ação da clozapina em modelos experimentais para esquizofrenia

Processo: 19/22398-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Daniel Martins-de-Souza
Beneficiário:Fernanda Crunfli
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/25588-1 - Da compreensão básica a biomarcadores clínicos para a esquizofrenia: um estudo multidisciplinar centrado na neuroproteômica, AP.TEM
Assunto(s):Colesterol   Esquizofrenia   Clozapina   Insulina

Resumo

A esquizofrenia é considerada um transtorno psiquiátrico multifatorial que envolve aspectos ambientais, genéticos e alterações no neurodesenvolvimento. A fisiopatologia da doença inclui anormalidades moleculares, em particular perturbações dos sistemas imunológico, metabólico e endócrino. Apesar do progresso significativo na compreensão das várias manifestações da esquizofrenia, a sua etiologia ainda permanece incompleta. Diversos estudos têm associado a esquizofrenia com as alterações proteicas relacionadas aos oligodendrócitos e a mielinização, e destacado que os oligodendrócitos participam das disfunções do metabolismo energético nos cérebros de paciente com esquizofrenia. Atualmente, a principal estratégia terapêutica para esquizofrenia se baseia no uso de antipsicóticos. No entanto, os efeitos dos antipsicóticos nas células da glia, especialmente nos oligodendrócitos, ainda não são bem elucidados. Recentemente, dados proteômicos do laboratório demonstraram que a Clozapina, um antipsicótico atípico, supra regula a atividade da enzima da síntese de colesterol (hidroximetilglutaril-CoA sintase ou HMG-CoA sintase) nos oligondedrócitos. O colesterol é um importante componente da mielina e peça fundamental do metabolismo dos oligodendrócitos. A síntese de colesterol pode ser regulada pelo fator de transcrição SREBP2 (proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 2) e pela insulina, alvos da atividade dos antipsicóticos, o que pode estar relacionado ao seu efeito terapêutico. Além disso, o colesterol desempenha um papel relevante na fluidez da membrana e na formação de nova sinapses, sendo assim, essencial para o bom funcionamento do cérebro. Diante do contexto do papel dos oligodendrócitos na esquizofrenia e no mecanismo de ação dos antipsicóticos, o objetivo do projeto é avaliar o papel da síntese de colesterol no mecanismo de ação da Clozapina através de modelos experimentais in vitro e in vivo para esquizofrenia. Para isso, serão utilizados camundongos C57BL/6 machos expostos à Cuprizona, uma neurotoxina conhecida por induzir a desmielinização. Já para o estudo in vitro, serão realizadas culturas de oligodendrócito, a partir de neonatos. Tanto os animais quanto os cultivos celulares serão tratados com Clozapina e com o inibidor da hidroximetilglutaril-CoA redutase ou HMG Coa redutase, a Sinvastatina. O objetivo é avaliar se a inibição da síntese de colesterol prejudica o efeito terapêutico da Clozapina, através da análise proteômica, molecular e comportamental. Por fim, nossa proposta é buscar novas informações sobre o mecanismo de ação dos antipsicóticos, e melhorar a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia, com a finalidade de acrescentar novos conhecimentos para aprimorar a investigação de alvos terapêuticos.

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Novo coronavírus é capaz de infectar neurônios humanos 
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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GOUVEA-JUNQUEIRA, DANIELLE; FALVELLA, ANA CAROLINE BRAMBILLA; ANTUNES, ANDRE SARAIVA LEAO MARCELO; SEABRA, GABRIELA; BRANDAO-TELES, CAROLINE; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; CRUNFLI, FERNANDA. Novel Treatment Strategies Targeting Myelin and Oligodendrocyte Dysfunction in Schizophrenia. FRONTIERS IN PSYCHIATRY, v. 11, APR 30 2020. Citações Web of Science: 1.

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