Bases moleculares da caquexia: adipogênese e remodelagem da matriz extracelular do tecido adiposo branco de pacientes com câncer gastrointestinal

Resumo

A caquexia, por seu caráter de síndrome, afeta múltiplos compartimentos e sistemas do organismo portador da neoplasia, rompendo o estado de equilíbrio característico entre os sistemas, levando ao caos metabólico. As correntes visões da síndrome quer como um processo inflamatório, quer como um desequilíbrio fisiológico tão profundo a ponto de ser proposta como agente causador e não consequência do aparecimento de tumores, demonstram a insuficiência da informação obtida até o momento atual. A perda acentuada de tecido adiposo branco (TAB) é um dos principais "marcadores" clínicos da caquexia associada ao câncer. Tal processo parece ser resultado de uma série de alterações metabólicas e inflamatórias, decorrentes de fatores produzidos tanto pelo próprio hospedeiro quanto pelo próprio tumor. No entanto, estudos recentes sugerem que alterações na composição e função "normal" do TAB, que em termos gerais, são mantidas por uma relação de adipócitos que entram em apoptose e pré-adipócito que se diferenciam em células maduras (adipogênese), podem anteceder as alterações que culminam na perda abrupta de massa gorda (lipodistrofia) e disfunção tecidual (síntese e secreção de moléculas). Além disso, alterações no conteúdo de matriz extracelular (MEC), tal qual a fibronectina e colágeno tipo I, tem sido relacionadas a alterações que culminam na diferenciação fenotípica do pré-adipócito, e incluem inflamação, proliferação, migração aumentada e diminuição da diferenciação celular. No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo avaliou tal hipótese durante o desenvolvimento do quadro de caquexia. Assim, propomo-nos a estudar os genes que são "silenciados" e em qual momento tais alterações ocorrem no desenvolvimento da caquexia em modelo animal. Em paralelo, avaliaremos os mesmos parâmetros em pacientes com câncer gastrointestinal e caquexia, bem como uma série de marcadores plasmáticos e a possível aplicação diagnóstica dos mesmos. Por fim, propomo-nos ainda a aprofundar nossos estudos em células de linhagem de fibroblasto de camundongo (3T3-L1) e posteriormente analisá-las em sistema de co-cultura com células tumorais, a fim de avaliar a possível modulação de fatores produzidos pelo tumor na adipogênese. (AU)