Aspergillus fumigatus calcium-responsive transcription factors regulate cell wall architecture promoting stress tolerance, virulence and caspofungin resistance

Autor(es):Mostrar menos -

de Castro, Patricia Alves ^[1] ; Colabardini, Ana Cristina ^[1] ; Manfiolli, Adriana Oliveira ^[1] ; Chiaratto, Jessica ^[1] ; Silva, Lilian Pereira ^[1] ; Mattos, Eliciane Cevolani ^[1] ; Palmisano, Giuseppe ^[2] ; Almeida, Fausto ^[3] ; Persinoti, Gabriela Felix ^[4] ; Annick Ries, Laure Nicolas ^[3] ; Mellado, Laura ^[1] ; Rocha, Marina Campos ^[5] ; Bromley, Michael ^[6] ; Silva, Roberto Nascimento ^[3] ; de Souza, Gabriel Scalini ^[7] ; Loures, Flavio Vieira ^[7] ; Malavazi, Iran ^[5] ; Brown, Neil Andrew ^[8] ; Goldman, Gustavo H. ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Fac Ciencias Farmaceut Ribeirao Preto, Dept Ciencias Farmaceut, Ribeirao Preto - Brazil

^[2] Univ Sao Paulo, Inst Ciencias Biomed, Dept Microbiol, Sao Paulo - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Fac Med Ribeirao Preto, Dept Bioquim & Imunol, Ribeirao Preto - Brazil

^[4] CNPEM, Lab Nacl Biorrenovaveis LNBR, Campinas, SP - Brazil

^[5] Univ Fed Sao Carlos, Ctr Ciencias Biol & Sande, Dept Genet & Evolucao, Sao Carlos, SP - Brazil

^[6] Univ Manchester, Inst Inflammat & Repair, Manchester Fungal Infect Grp, Manchester, Lancs - England

^[7] Univ Fed Sao Paulo, Inst Ciencia & Tecnol, Sao Jose Dos Campos - Brazil

^[8] Univ Bath, Dept Biol & Biochem, Bath, Avon - England

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: PLOS GENETICS; v. 15, n. 12 DEC 2019.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Aspergillus fumigatus causes invasive aspergillosis, the most common life-threatening fungal disease of immuno-compromised humans. The treatment of disseminated infections with antifungal drugs, including echinocandin cell wall biosynthesis inhibitors, is increasingly challenging due to the rise of drug-resistant pathogens. The fungal calcium responsive calcineurin-CrzA pathway influences cell morphology, cell wall composition, virulence, and echinocandin resistance. A screen of 395 A. fumigatus transcription factor mutants identified nine transcription factors important to calcium stress tolerance, including CrzA and ZipD. Here, comparative transcriptomics revealed CrzA and ZipD regulated the expression of shared and unique gene networks, suggesting they participate in both converged and distinct stress response mechanisms. CrzA and ZipD additively promoted calcium stress tolerance. However, ZipD also regulated cell wall organization, osmotic stress tolerance and echinocandin resistance. The absence of ZipD in A. fumigatus caused a significant virulence reduction in immunodeficient and immunocompetent mice. The Delta zipD mutant displayed altered cell wall organization and composition, while being more susceptible to macrophage killing and eliciting an increased pro-inflammatory cytokine response. A higher number of neutrophils, macrophages and activated macrophages were found in Delta zipD infected mice lungs. Collectively, this shows that ZipD-mediated regulation of the fungal cell wall contributes to the evasion of pro-inflammatory responses and tolerance of echinocandin antifungals, and in turn promoting virulence and complicating treatment options. (AU)

• Processo FAPESP: 17/07536-4 - Mecanismos Moleculares Envolvidos no Crescimento Paradoxal Induzido por Caspofungina em Aspergillus fumigatus
• Beneficiário: Ana Cristina Colabardini
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/21392-2 - "Caracterização dos fatores de transcrição que têm o domínio básico de "zipper" de leucina (bZIP) ATF1 em Aspergillus fumigatus"
• Beneficiário: Lilian Pereira Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/06863-3 - Modificações pós-traducionais para o diagnóstico de câncer e doenças parasitárias: abordagens metodológicas e implicações biológicas
• Beneficiário: Giuseppe Palmisano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 16/12948-7 - O papel da proteína quinase ativada por mitógenos (MPKA) MpkA na regulação da produção da gliotoxina em Aspergillus fumigatus.
• Beneficiário: Patrícia Alves de Castro Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/07870-9 - A influência de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) na expressão de determinantes genéticos importantes para a virulência de Aspergillus fumigatus
• Beneficiário: Gustavo Henrique Goldman
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 16/22062-6 - Caracterizaç'ão molecular dos fatores de transcriç'ão htlA e fhdA do fungo patogênico humano Aspergillus fumigatus
• Beneficiário: Jéssica Chiaratto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 14/04783-2 - Estudo da função das células dendríticas plasmocitóides e mielóides frente à infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis
• Beneficiário: Flávio Vieira Loures
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 17/19288-5 - Caracterização do fosfoproteoma envolvendo MAP quinases (MpkC, SakA e MpkA) de Aspergillus fumigatus mediante diferentes condições de estresse
• Beneficiário: Eliciane Cevolani Mattos
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado