Resumo
Malária causada por Plasmodium vivax é a forma da doença mais amplamente distribuída no mundo. Atualmente, 2,5 bilhões de pessoas estão em risco de infecção por P. vivax, sendo que em 2015 ocorreram 8,5 milhões de casos no mundo. O Brasil, juntamente com a Venezuela, é líder de casos nas Américas, sendo 99,5% destes reportados na região denominada Amazônia Legal e, atualmente, mais de 85% dos casos no Brasil são causados por P. vivax. Esta espécie de Plasmodium apresenta várias características biológicas únicas, quando comparado com o P. falciparum, tais como: preferência exclusiva por infecção de reticulócitos; produção de estágios sexuais (gametócitos) observados no sangue periférico de forma bastante precoce após infecção; formação de hipnozoítas (um estágio latente que permanece no fígado), que dificultam o tratamento. Sendo assim, as mesmas medidas de controle utilizadas para P. falciparum tem demonstrado falhas para o controle da malária vivax. Atualmente, P. vivax é considerado um patógeno que causa sintomas imunopatológicos graves e um aumento da resistência do parasito à cloroquina tem alarmado a comunidade cientifica. Ainda, a impossibilidade de cultivo do parasito in vitro por longos períodos, juntamente com suas características particulares, vem desafiando o entendimento da biologia deste patógeno. Nesta proposta pretendemos identificar e caracterizar potenciais alvos moleculares de P. vivax para serem utilizados em estratégias quimioterápicas. Além disso, pretendemos verificar a participação de moléculas envolvidas em distúrbios endoteliais e avaliar potenciais inibidores. Mais especificamente, e considerando o desenvolvimento de fármacos antimaláricos, pretendemos por meio de analises in silico identificar proteínas quinases (principalmente) como alvos moleculares de P. vivax e estabelecer uma plataforma tecnológica para a descoberta de novos fármacos levando em consideração todos os estágios do parasita, incluindo hipnozoítas. Contaremos com a participação do recém-estabelecido Centro Nacional de Pesquisa do Hipnozoíta (FIOCRUZ-RJ), que disponibiliza modelos de primatas não-humanos e infecção com P. cynomolgi, que serão utilizados para avaliação tanto de fármacos quanto de vacinas experimentais geradas nos passos anteriores. Ademais, por meio de sequenciamento de nova geração de todo o transcriptoma (RNA-seq) de P. vivax e análise integrada de dados, esperamos rastrear novos alvos que por ventura ainda não foram considerados nos bancos de dados pré-existentes. Finalmente, pretendemos avaliar fatores do plasma de pacientes infectados capazes de interferir em funções endoteliais, bem como testar inibidores específicos em modelo de infecção murina capaz de induzir complicações imunopatológicas. (AU)
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