Inflamação e resposta imune em obesidade

• Processo: 09/50809-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Licio Augusto Velloso
• Beneficiário: Licio Augusto Velloso
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira ; José Barreto Campello Carvalheira ; Marcio Alberto Torsoni ; Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Auxílio(s) vinculado(s): 13/08975-0 - Programa pesquisador visitante professor Franco Battista Ennio Folli, AV.EXT
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/17769-2 - Análise dos polimorfismos do gene da Noturnina na população brasileira, BP.IC; 12/03369-2 - Avaliação do envolvimento da grelina na indução da atrofia tímica observada em camundongos diabéticos, BP.IC; 11/23945-5 - O tecido adiposo marrom em humanos - conexões funcionais com o hipotálamo, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 11/01568-5 - Efeito da exposição à dexametasona sobre a expressão de miRNA no pâncreas endócrino de ratas prenhes, BP.DR; 11/08935-3 - O papel dos receptores Toll-like 4 em vias metabólicas de camundongos C3H/HeJ e C3H/HePas com obesidade induzida por dieta, BP.DR; 11/50011-3 - Efeitos das resolvinas/neuroprotectina D1 na atenuação da inflamação hipotalâmica na obesidade, BP.DR; 10/19558-3 - Papel da leptina na atrofia tímica e na resposta imune em animais com diabetes induzida experimentalmente, BP.DR; 10/52377-2 - Avaliacao da expressao e da atividade de gpr120 no hipotalamo de roedores - implicacoes no desenvolvimento da obesidade., BP.DR; 10/13210-5 - Avaliação do envolvimento da deubiquitinase A20 no controle da inflamação em tecido adiposo de obesos, BP.MS; 10/52378-9 - Resposta th17 e hipotalamo de camundongos com obesidade induzida por dieta., BP.DR; 10/51683-2 - Papel da scd1 hipotalamica no controle da obesidade induzida por dietas ricas em acidos graxos insaturados, BP.PD; 10/05370-2 - Importância relativa da reatividade glial e da expressão de MHC classe I na manutenção de circuitos neuronais in vitro, BP.PD; 10/50915-7 - Papel da autofagia na inducao de apoptose em neuronios hipotalamicos em resposta a acidos graxos saturados., BP.PD; 10/00729-2 - Emprego de selante de fibrina combinado com células tronco mononucleares de medula óssea no reparo de raízes motoras após a avulsão na interface do SNC/SNP, BP.DR - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Inflamação Obesidade

Resumo

Obesidade resulta da perda do equilíbrio no controle homeostático da ingestão alimentar e do gasto energético. Fatores genéticos e ambientais desempenham papel central no desenvolvimento dessa doença. Entretanto, apesar dos consideráveis avanços obtidos na caracterização do controle da fome e do gasto calórico desde a identificação da leptina em 1994, pouco se progrediu no desenvolvimento de métodos profiláticos e terapêuticos eficientes, de tal forma que a prevalência da obesidade ultrapassa 30% da população em varias regiões do planeta. Em estudos recentes observamos que o consumo de dietas ricas em ácidos graxos saturados, um dos principais fatores ambientais relacionados ao desenvolvimento de obesidade, desencadeia a ativação de uma resposta inflamatória no hipotálamo de animais experimentais. Tal resposta é caracterizada pela ativação de sinalização celular através de receptores TLR4 expressos predominantemente nos núcleos arqueado e hipotalâmico lateral. Em decorrência da ativação de TLR4 há indução de estresse de retículo endoplasmático, aumento da expressão de citocinas inflamatórias, modulação da expressão de neurotransmissores envolvidos com o controle da fome, e, finalmente, ativação de apoptose neuronal. Neste contexto, há modificação do padrão funcional de neurônios hipotalâmicos, que passam a responder de forma anômala aos sinais periféricos que informam ao sistema nervoso central a respeito dos estoques periféricos de energia. Instala-se então um quadro de resistência á ação dos principais hormônios adipostáticos e sacietogênicos, a leptina e a insulina. O consumo prolongado de determinados tipos de dieta, atuando sobre um background genético favorável, poderá comprometer transitória ou definitivamente, o padrão funcional do hipotálamo, concorrendo assim para a instalação e eventual perpetuação da obesidade. Para que se possam desenvolver modalidades terapêuticas e profiláticas mais eficazes, a caracterização funcional, molecular e genética do fenômeno inflamatório que leva à disfunção hipotalâmica associada à obesidade deve ser estendida. O presente projeto visa avaliar uma série de fenômenos associados à disfunção neural na obesidade, tendo com tema central a ativação da resposta imune. O primeiro subprojeto avaliará os mecanismos moleculares envolvidos na conexão entre a ativação da sinalização por TLR4 e a indução do estresse de retículo endoplasmático: o segundo subprojeto avaliará mecanismos através dos quais a ativação de receptores TLR4 interfere com a plasticidade sináptica, tal estudo será desenvolvido com motoneurônios e oferecerá base metodológica para posteriores avaliações no hipotálamo, o terceiro subprojeto avaliará a hipótese de que ativação de sinalização através de TLR4 modula a função da via AMPK/mTOR, importante na conexão entre sinais nutricionais e hormonais no hipotálarno: o quarto subprojeto investigará fatores genéticos envolvidos com a ativação da resposta imune em obesidade, utilizando para isso modelos animais com alta e baixa predisposição à obesidade; o quinto subprojeto participação de células da glia sobre a ativação de apoptose de neurônios hipotalâmicos por ácidos graxos; o quarto subprojeto caracterizará o padrão de modificação das sub-populações de neurônios do hipotálamo em animais expostos à dieta rica em ácidos graxos; o quinto subprojeto avaliará a participação da glia na resposta inflamatória do hipotálamo em obesidade; o sexto subprojeto avaliará resposta glial e sua conexão com manutenção funcional de circuitos neurais, e servirá como modelo para estudo in vitro de mecanismos de dano neural: o sétimo subprojeto avaliará os mecanismos através dos quais a citocina inflamatória TNF-alfa regula o gasto energético na periferia; o oitavo subprojeto terá como objetivo desenvolver métodos moleculares para modulação da expressão de alguns neurotransmissores hipotalâmicos que tenham importância na regulação da fome e da termogênese; e o nono subprojeto estudará mecanismos envolvidos com a participação da leptina na modulação da resposta imune em modelos animais de diabetes e obesidade. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SEWAYBRICKER, LETICIA E.; SCHUR, ELLEN A.; MELHORN, SUSAN J.; CAMPOS, BRUNNO M.; ASKREN, MARY K.; NOGUEIRA, GUILHERME A. S.; ZAMBON, MARIANA P.; ANTONIO, MARIA ANGELA R. G. M.; CENDES, FERNANDO; VELLOSO, LICIO A.; et al. Initial evidence for hypothalamic gliosis in children with obesity by quantitative T2 MRI and implications for blood oxygen-level dependent response to glucose ingestion. PEDIATRIC OBESITY, v. 14, n. 2, SI, FEB 2019. (09/50809-5)

MELO, ARINE M.; BENATTI, RAFAELA O.; IGNACIO-SOUZA, LETICIA M.; OKINO, CAROLINE; TORSONI, ADRIANA S.; MILANSKI, MARCIANE; VELLOSO, LICIO A.; TORSONI, MARCIO ALBERTO. Hypothalamic endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in offspring of mice dams fed high-fat diet during pregnancy and lactation. METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL, v. 63, n. 5, p. 682-692, MAY 2014. (11/17656-0, 09/50809-5)

SEWAYBRICKER, LETICIA E.; SCHUR, ELLEN A.; MELHORN, SUSAN J.; CAMPOS, BRUNNO M.; ASKREN, MARY K.; NOGUEIRA, GUILHERME A. S.; ZAMBON, MARIANA P.; ANTONIO, MARIA ANGELA R. G. M.; CENDES, FERNANDO; VELLOSO, LICIO A.; et al. Initial evidence for hypothalamic gliosis in children with obesity by quantitative T2 MRI and implications for blood oxygen-level dependent response to glucose ingestion. PEDIATRIC OBESITY, v. 14, n. 2, p. 10-pg., 2019-02-01. (09/50809-5)