Descoberta de inibidores não fosforilados da enzima Glicose-6 fosfato isomerase

• Processo: 16/19141-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 16 de janeiro de 2017
• Data de Término da vigência: 15 de julho de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Artur Torres Cordeiro
• Beneficiário: Sabrina Gondim Ribeiro Mota
• Supervisor: Ana Rodriguez
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: New York University, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 14/15590-0 - Descoberta de novos inibidores da enzima Glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana., BP.DR
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Inibidores Leishmania mexicana
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Glicose-6 fosfato isomerase | inibidores | Leishmania mexicana | Desenvolvimento de Farmácos

Resumo

A leishmaniose é uma doença parasitária com mais de um milhão de novos casos anualmente. Apesar de sua gravidade, o tratamento da leishmaniose ainda é um desafio, porque todos os medicamentos disponíveis apresentam limitações importantes, o que demonstra a necessidade de se buscar novas alternativas terapêuticas. A enzima glicose-6 fosfato isomerase (PGI) e considerada um alvo molecular promissor para o desenvolvimento de fármacos antiparasitários, uma vez que atua em duas vias metabólicas, essenciais a diferentes etapas do ciclo de vida do parasita, a via glicolítica e gliconeogênica. Este trabalho tem como objetivo identificar novos inibidores, não fosforilados, da PGI de Leishmania mexicana (LmPGI) com potencial para o desenvolvimento de fármacos anti-parasitários. Para isso, um ensaio enzimático de alto desempenho (HTS), com leitura de fluorescência, foi desenvolvido, a partir do acoplamento da atividade da LmPGI com as enzimas G6PDH de Leuconostoc mesenteroides e Diaphorase de Clostridium kluyveri. Este ensaio foi utilizado para triar uma biblioteca de 43000 compostos, disponibilizadas comercialmente pela TIMTEC e Chembridge. O factor de Z das placas testadas, no ensaio HTS, variou entre 0,70 e 0,92, o que indica a robustez do ensaio. Os inibidores confirmados contra LmPGI foram testados contra a enzima homólogo de Trypanosoma cruzi (TcPGI). O próximo passo deste projeto é determinar a eficácia in vitro dos inibidores identificados contra cultura de células de Leishmania ssp e T. cruzi.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MERCALDI, GUSTAVO F.; EUFRASIO, AMANDA G.; RANZANI, AMERICO T.; FARIA, JESSICA DO NASCIMENTO; MOTA, SABRINA G. R.; FAGUNDES, MICHELLE; BRUDER, MARJORIE; CORDEIRO, ARTUR T.. Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Is the Target for Sulfonamide Hits from the GSK Chagas Box. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 7, n. 8, p. 2455-2471, AUG 13 2021. (15/03336-5, 13/03983-5, 14/15590-0, 18/22202-8, 16/19141-1, 17/00674-2, 12/23682-7)

MOTA, SABRINA G. R.; MERCALDI, GUSTAVO F.; PEREIRA, JOSE G. C.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; RODRIGUEZ, ANA; CORDEIRO, ARTUR T.. First Nonphosphorylated Inhibitors of Phosphoglucose Isomerase Identified by Chemical Library Screening. SLAS DISCOVERY, v. 23, n. 10, p. 1051-1059, DEC 2018. (14/15590-0, 16/14271-4, 16/19141-1, 16/03151-8)