Mecanismos de proteção da distrofia muscular: estudo proteômico e terapia farmacológica

Resumo

A ausência da distrofina em fibras musculares de camundongos mdx e na Distrofia Muscular de Duchenne provoca degeneração muscular. Esta degeneração está relacionada ao maior influxo de cálcio resultante de disfunção de canais iônicos ou de micro-rupturas transitórias do sarcolema. O influxo aumentado de cálcio nas fibras musculares distróficas depende da contração muscular, sugerindo o envolvimento de canais de cálcio ativados por estiramento. No mdx a atividade destes canais está aumentada e sua inibição diminui a mionecrose. Os músculos distróficos da pata, do dorso, do pescoço e o diafragma apresentam diferenças na evolução e na intensidade das lesões musculares. Já os músculos extra-oculares dos camundongos mdx não apresentam degeneração muscular, o que ressalta a importância do seu estudo para a melhor compreensão das distrofinopatias. O entendimento dos mecanismos envolvidos na degeneração e proteção da fibra muscular distrófica é essencial para a caracterização das distrofias musculares, bem como para o estabelecimento de tratamentos preventivos ou terapêuticos. No presente trabalho estudaremos o envolvimento do cálcio nestes mecanismos, sendo dois os objetivos. No primeiro, realizaremos um estudo proteômico comparativo dos músculos extra-ocular e tibial anterior dos animais distróficos e normais para a identificação das proteínas envolvidas na proteção a mionecrose. No segundo, verificaremos os efeitos de um bloqueador de canal de cálcio ativado por estiramento na patogênese de [músculos distróficos com características funcionais e moleculares distintas: tibial anterior, esternomastóide e diafragma. (AU)