Imunossupressão na paracoccidioidomicose: função reguladora das células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSC) na imunidade do hospedeiro, na patologia tecidual e adaptação genética das células fúngicas

Resumo

Na paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistêmica mais prevalente na América Latina, estudo prévios revelaram que a imunidade dos hospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por células dendríticas plasmocitoides tolerogênicas, pela enzima 2,3 indoleamina dioxigenase (IDO1) e células T reguladoras (Treg). A atividade da IDO1 também foi demonstrada ao orquestrar efeitos imunossupressores locais e sistêmicos através do recrutamento e ativação de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs), uma população heterogênea de células mieloides com uma forte capacidade de suprimir respostas de células T. Essas células regulam as respostas imunes e o reparo tecidual em indivíduos saudáveis e se expandem rapidamente durante uma infecção microbiana. O envolvimento das MDSC na PCM nunca foi investigado, o que nos levou a propor este estudo que visa caracterizar a participação das MDSCs na imunidade contra a infecção pelo fungo Paracoccidiodies brasileinsis. A presença, o fenótipo e a atividade das MDSCs serão avaliadas em vários períodos pós-infecção. Além disso, a gravidade da doença e diversas características da resposta imune serão avaliadas em camundongos C57BL/6 depletados ou não das MDSCs usando um anticorpo monoclonal específico. Com base em estudos anteriores que estabeleceram uma correlação positiva entre a atividade de IDO1 e a infiltração de MDSCs, também pretendemos fazer um estudo comparativo sobre a função destas células na PCM pulmonar usando camundongos normais e deficientes para IDO1. Esses estudos serão complementados com a caracterização das respostas transcricionais e proteômicas das lesões granulomatosas, assim como das leveduras do P. brasiliensis obtidas dessas lesões em três períodos pós-infecção. Estes dados serão comparados com aqueles obtidos a partir do inóculo original e do tecido pulmonar não infectado. Essa abordagem, nunca utilizada em PCM crônica, possivelmente revelará as principais alterações na expressão gênica do fungo e do hospedeiro, assim como possíveis alterações na produção de proteínas pelas leveduras do P. brasiliensis sob as condições de estresse determinadas pelo sistema imune do hospedeiro. Uma melhor compreensão da imunorregulação na PCM pulmonar, mediada por MDSCs e o comportamento adaptativo das células de leveduras em granulomas pulmonares, possivelmente, irá contribuir para o avanço do conhecimento atual sobre a interação patógeno-hospedeiro que controlam a gravidade da PCM e abrirá novas perspectivas para terapias mais eficazes. (AU)