PPAR gamma-induced upregulation of subcutaneous fat adiponectin secretion, glyceroneogenesis and BCAA oxidation requires mTORC1 activity

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Andrade, Maynara L. ; Gilio, Gustavo R. ; Perandini, Luiz A. ; Peixoto, Albert S. ; Moreno, Mayara F. ; Castro, Erique ; Oliveira, Tiago E. ; Vieira, Thayna S. ; Ortiz-Silva, Milene ; Thomazelli, Caroline A. ; Chaves-Filho, Adriano B. ; Belchior, Thiago ; Chimin, Patricia ; Magdalon, Juliana ; Ivison, Rachael ; Pant, Deepti ; Tsai, Linus ; Yoshinaga, Marcos Y. ; Miyamoto, Sayuri ; Festuccia, William T.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS; v. 1866, n. 8, p. 11-pg., 2021-05-19.

Resumo

The nutrient sensors peroxisome proliferator-activated receptor. (PPAR gamma) and mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) closely interact in the regulation of adipocyte lipid storage. The precise mechanisms underlying this interaction and whether this extends to other metabolic processes and the endocrine function of adipocytes are still unknown. We investigated herein the involvement of mTORC1 as a mediator of the actions of the PPAR gamma ligand rosiglitazone in subcutaneous inguinal white adipose tissue (iWAT) mass, endocrine function, lipidome, transcriptome and branched-chain amino acid (BCAA) metabolism. Mice bearing regulatory associated protein of mTOR (Raptor) deletion and therefore mTORC1 deficiency exclusively in adipocytes and littermate controls were fed a high-fat diet supplemented or not with the PPAR gamma agonist rosiglitazone (30 mg/kg/day) for 8 weeks and evaluated for iWAT mass, lipidome, transcriptome (Rnaseq), respiration and BCAA metabolism. Adipocyte mTORC1 deficiency not only impaired iWAT adiponectin transcription, synthesis and secretion, PEPCK mRNA levels, triacylglycerol synthesis and BCAA oxidation and mRNA levels of related proteins but also completely blocked the upregulation in these processes induced by pharmacological PPAR gamma activation with rosiglitazone. Mechanistically, adipocyte mTORC1 deficiency impairs PPAR gamma transcriptional activity by reducing PPAR gamma protein content, as well as by downregulating C/EBP alpha, a co-partner and facilitator of PPAR gamma. In conclusion, mTORC1 and PPAR gamma are essential partners involved in the regulation of subcutaneous adipose tissue adiponectin production and secretion and BCAA oxidative metabolism. (AU)

• Processo FAPESP: 19/17660-0 - Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático
• Beneficiário: Luiz Augusto Buoro Perandini
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 16/23169-9 - Envolvimento de mTORC1 e 2 e de PPARgama no controle do perfil leucocitário, recrutamento e ativação do tecido adiposo marrom e bege induzidos pela exposição ao frio
• Beneficiário: Érique de Castro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 17/23040-9 - Caracterização do envolvimento de mTORC2 na progressão da esteatose hepática, esteatopatite e hepatocarcinoma induzido pela deleção de PTEN em hepatócitos
• Beneficiário: Álbert Souza Peixoto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 15/22983-1 - Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático
• Beneficiário: Thiago Belchior de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 17/17403-1 - Elucidação dos mecanismos envolvidos no aumento do metabolismo oxidativo e conteúdo do UCP1 no tecido adiposo branco induzidos pela deleção de TSC1 em adipócitos
• Beneficiário: Thayna dos Santos Vieira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 19/04271-5 - Mecanismos independentes da UCP1 envolvidos no aumento de gasto energético e proteção contra a Obesidade induzidos por óleo de peixe em camundongos
• Beneficiário: Tiago Eugênio Oliveira da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 13/07937-8 - Redoxoma
• Beneficiário: Ohara Augusto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 17/17582-3 - Caracterização do envolvimento do sensor de nutrientes mTORC1 na progressão da esteatose hepática, esteatopatite e hepatocarcinoma induzido pela deleção de PTEN em hepátocitos
• Beneficiário: Mayara Franzoi Moreno
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 15/19530-5 - Caracterização do envolvimento do sensor de nutrientes mTOR no desenvolvimento de doenças metabólicas crônicas associadas à obesidade
• Beneficiário: William Tadeu Lara Festuccia
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/12260-8 - Envolvimento da autofagia nas alterações metabólicas e inflamatórias do tecido adiposo associadas à Obesidade induzida por dieta hiperlipídica
• Beneficiário: Milene Ortiz Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 18/11156-5 - Efeitos da obesidade e lipodistrofia severa na oxidação e peroxidação de lipídeos: envolvimento destas moléculas na inflamação e resistência à insulina
• Beneficiário: Adriano de Britto Chaves Filho
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 15/13508-8 - Envolvimento dos complexos 1 e 2 da mTOR de adipócitos nas alterações morfológicas, metabólicas e secretórias induzidas pela ativação farmacológica de PPARgama
• Beneficiário: Maynara Lucca Andrade
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 19/01763-4 - Caracterização dos mecanismos moleculares determinantes do equilíbrio energético, homeostase da glicose e hepatomegalia em camundongos lipodistróficos
• Beneficiário: William Tadeu Lara Festuccia
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular