| Processo: | 17/20291-0 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de maio de 2018 |
| Data de Término da vigência: | 31 de janeiro de 2021 |
| Área do conhecimento: | Interdisciplinar |
| Pesquisador responsável: | Marcos Hikari Toyama |
| Beneficiário: | Marcos Hikari Toyama |
| Instituição Sede: | Instituto de Biociências (IB-CLP). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus Experimental do Litoral Paulista. São Vicente , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Vicente |
| Pesquisadores associados: | Marcos Antonio de Oliveira |
| Assunto(s): | Toxicologia Transdução de sinais Edema Crotalus durissus terrificus Miotoxicidade |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Crotalus durissus terrificus | edema | Miotoxicidade | receptores PAR | serino protease de veneno | sinalização celular | Toxinologia |
Resumo
Recentemente nosso grupo isolou uma nova serino protease do veneno total de Crotalus durissus terrificus (cdtsp-2) como massa molecular de 27 kDa, e sua sequência N-terminal mostrou diferenças estruturais quando comparada a giroxina de Crotalus durissus terrificus, além de não apresentar glicosilção como a giroxina. As serino proteases de veneno (SVSP) interferem na regulação e controle de reações biológicas importantes da homeostase sanguínea e podem ser classificados como ativadores do sistema fibrinolítico, pro-coagulante, anticoagulante e enzimas agregadoras de plaquetas. Porém, os nossos resultados preliminares mostram que a cdtsp-2 também apresenta significativa atividade edematogênica e miotóxica, que pode ser considerado um fato inédito e pouco estudado e podem introduzir as SVSP como importantes agentes capazes de induzir eventos farmacológicos em nível celular como acontece com as sPLA2. Neste projeto, pretendemos caracterizar o mecanismo pró-inflamatório e atividade miotóxica induzida pela cdtsp-2 usando o modelo de edema da pata em camundongos como modelo de estudo e utilizando uma combinação de inibidores e agonistas relacionados a via de sinalização dos receptores de protease (PARs). Por outro lado, dois eventos podem acontecer de forma concomitante, um relacionado ao aumento de espécies reativas de oxigênio/nitrogênio que iniciam uma cascata de sinalização intracelular que podem aumentar a expressão de mediadores inflamatórios proteicos e a outra está relacionado a ativação da cascata do ácido araquidônico. Assim, também pretendemos estabelecer uma relação entre a ativação dos receptores PAR(s) com a ativação da cascata do ácido araquidônico, monitoramento da atividade da Fosfolipase A2 citossólica, COX-2, Prostaglandina E2, TNFalpha, IL-6, IL-2, NFkb p65 e a concentração relativa de Malonaldeído (MDA). Além da investigação sobre o mecanismo da ação pró-inflamatória e miotóxica induzida pela cdtsp-2 do veneno de Crotalus durissus terrificus, este projeto irá estabelecer bases comparativas utilizando analises in silico de cdtsp-2 de Crotalus durissus terrificus comparada com a gyroxina e com a trombina, identificando diferenças estruturais que possam ser considerados importantes para as diferenças entre a cdtsp-2 com a gyroxina. Os resultados obtidos neste projeto podem expandir a ação das SVSP para um agente de fundamental importância ao lada das sPLA2 como agentes indutores de eventos celulares e sistêmicos como a inflamação e miotoxicidade e não somente associados a mudanças coagulativas. Estes resultados podem auxiliar no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas e considerar o aporte de elementos antioxidantes como enzimas, reavaliar alguns medicamentos para dor e inflamação focando principalmente a sua atividade antioxidante e o aporte de extratos de plantas. (AU)
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