De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana

• Processo: 17/03489-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Jörg Kobarg
• Beneficiário: Jörg Kobarg
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carlos Frederico Martins Menck ; Daniel Fábio Kawano ; Daniel Martins-de-Souza ; Guido Lenz ; Hernandes Faustino de Carvalho ; Jonathan Mark Elkins ; Leonardo dos Reis Silveira ; Marcelo Bispo de Jesus ; Vadim Viviani
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/09439-1 - Investigação do papel de regulação da Nek4 no splicing alternativo em células de câncer de pulmão não pequenas, BP.MS; 21/12888-2 - De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana, BP.TT; 20/16265-7 - Identificação e estudo funcional de parceiros de interação e substratos de NEK1 e NEK2 no centrossomo humano e caracterização da sua relevância em ciliopatias, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 20/07006-8 - Análise do papel Nek10 em mitocôndrias, BP.PD; 19/25188-9 - Avaliação da participação das quinases humanas NEK4 e Nek5 na via intrínseca da apoptose após dano de DNA, BP.IC; 18/25614-5 - Análise do papel de membros da família NEK na regulação da resposta à danos de DNA em mitocôndrias, BP.DD; 18/08391-2 - Estudo funcional e molecular da cinase humana NEK6 como alvo de drogas contra Câncer de Próstata, BP.DR; 18/13775-4 - A proteína quinase humana NEK1: a caracterização da sua ativação fisiológica por danos de DNA e a sua exploração como marcador biológico e alvo terapêutico em Câncer de Tireóide, BP.DD; 18/05350-3 - Investigação do papel da interação entre Mitofusinas e Nek4 na sinalização mitocôndria- núcleo após estresse celular, BP.PD; 15/06458-4 - Caracterização funcional de proteínas reguladoras envolvidas no reparo de DNA, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Neoplasias Ciclo celular Mitose Fosfotransferases Quinases relacionadas a NIMA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | ciclo celular | cinases | inhibidores | resposta á danos de DNA | função de proteínas

Resumo

Membros da família de NEK cinases (NIMA related kinases) foram identificados como importantes reguladores de pontos de checagem do ciclo celular, especialmente na transição G2 para M. Apesar de ser uma das famílias de cinases menos estudadas, recentes estudos mostraram que elas podem ter papéis crucias na mitose, separação dos centrômeros e em vias de sinalização de danos de DNA. Essas características junto ao o fato de que vários membros da família serem superexpressos em câncer ou apresentam elevadas taxas de mutação tornam elas interessantes candidatas alvos no diagnóstico e na terapia do câncer. Entretanto, não se conhecem ainda para nenhuma NEK os substratos fisiológicos e também não quais são as consequências funcionais de mutações pontuais frequentes (trocas de aminoácidos) que ocorrem nos seus genes em câncer. Para tanto o objetivo central deste projeto é descrever o papel funcional das NEKs humanas em células normais e tumorais. Usaremos a abordagem de "Shokat" para a geração de cinases que reconhecem análogos de ATP para a identificação de substratos fisiológicos in vivo. Numa segunda linha introduzimos mutações que ocorrem em câncer e para analisar mudanças funcionas das duas cinases in vivo e in vitro. Analisaremos ainda o perfil da expressão proteica destas NEKs em tecidos normais e tumorais e realizaremos triagens de compostos in vitro pelo método "Bioensaio High Throughput Screening", baseado na tecnologia de um ensaio acoplado que usa luciferase para detectar o consumo de ATP da cinase, desenvolvido previamente no grupo. Dessa forma, o projeto visa esclarecer o papel fisiológico das NEK 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 10 e as alterações funcionais das mesmas que ocorrem em câncer. Em conjunto o projeto contribuirá para análise dos potenciais dessas proteínas cinases como alvos terapêuticos no tratamento do câncer e visam a obtenção de novos inibidores específicos dessas cinases. (AU)

Publicações científicas

(13)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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DE OLIVEIRA, ANDRESSA PERES; ISSAYAMA, LUIDY KAZUO; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SILVA, FERNANDO RIBACK; MELO-HANCHUK, TALITA DINIZ; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; KOBARG, JORG. Checking NEKs: Overcoming a Bottleneck in Human Diseases. Molecules, v. 25, n. 8, APR 2 2020. (14/15982-6, 18/14818-9, 17/03489-1, 08/57906-3)

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FEREZIN, CAMILA DE CASTRO; BASEI, FERNANDA LUISA; MELO-HANCHUK, TALITA D.; DE OLIVEIRA, ANA LUISA; PERES DE OLIVEIRA, ANDRESSA; MORI, MATEUS P.; DE SOUZA-PINTO, NADJA C.; KOBARG, JORG. NEK5 interacts with LonP1 and its kinase activity is essential for the regulation of mitochondrial functions and mtDNA maintenance. FEBS OPEN BIO, v. 11, n. 3, FEB 2021. (16/10530-5, 17/03489-1, 18/05350-3, 14/50938-8)

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BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; DE OLIVEIRA, ANDRESSA PERES; FIRMINO DIAS, PEDRO RAFAEL; BASEI, FERNANDA LUISA; ISSAYAMA, LUIDY KAZUO; FEREZIN, CAMILA DE CASTRO; SILVA, FERNANDO RIBACK; RODRIGUES DE OLIVEIRA, ANA LUISA; ALVES DOS REIS MOURA, LIVIA; MARTINS, MARIANA BONJIORNO; et al. On Broken Ne(c)ks and Broken DNA: The Role of Human NEKs in the DNA Damage Response. CELLS, v. 10, n. 3, MAR 2021. (16/02040-8, 17/21067-7, 17/03489-1)

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