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De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana

Processo: 17/03489-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de dezembro de 2017 - 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Jörg Kobarg
Beneficiário:Jörg Kobarg
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Carlos Frederico Martins Menck ; Daniel Fábio Kawano ; Daniel Martins-de-Souza ; Guido Lenz ; Hernandes Faustino de Carvalho ; Jonathan Mark Elkins ; Leonardo dos Reis Silveira ; Marcelo Bispo de Jesus ; Vadim Viviani
Bolsa(s) vinculada(s):19/25188-9 - Avaliação da participação das quinases humanas NEK4 e Nek5 na via intrínseca da apoptose após dano de DNA, BP.IC
18/25614-5 - Análise do papel de membros da família NEK na regulação da resposta à danos de DNA em mitocôndrias, BP.DD
18/08391-2 - Estudo funcional e molecular da cinase humana NEK6 como alvo de drogas contra Câncer de Próstata, BP.DR
+ mais bolsas vinculadas 18/13775-4 - A proteína quinase humana NEK1: a caracterização da sua ativação fisiológica por danos de DNA e a sua exploração como marcador biológico e alvo terapêutico em Câncer de Tireóide, BP.DD
18/05350-3 - Investigação do papel da interação entre mitofusinas e Nek4 na sinalização mitocôndria- núcleo após estresse celular, BP.PD
15/06458-4 - Caracterização funcional de proteínas reguladoras envolvidas no reparo de DNA, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Neoplasias  Ciclo celular  Mitose  Fosfotransferases  Quinases relacionadas a NIMA 

Resumo

Membros da família de NEK cinases (NIMA related kinases) foram identificados como importantes reguladores de pontos de checagem do ciclo celular, especialmente na transição G2 para M. Apesar de ser uma das famílias de cinases menos estudadas, recentes estudos mostraram que elas podem ter papéis crucias na mitose, separação dos centrômeros e em vias de sinalização de danos de DNA. Essas características junto ao o fato de que vários membros da família serem superexpressos em câncer ou apresentam elevadas taxas de mutação tornam elas interessantes candidatas alvos no diagnóstico e na terapia do câncer. Entretanto, não se conhecem ainda para nenhuma NEK os substratos fisiológicos e também não quais são as consequências funcionais de mutações pontuais frequentes (trocas de aminoácidos) que ocorrem nos seus genes em câncer. Para tanto o objetivo central deste projeto é descrever o papel funcional das NEKs humanas em células normais e tumorais. Usaremos a abordagem de "Shokat" para a geração de cinases que reconhecem análogos de ATP para a identificação de substratos fisiológicos in vivo. Numa segunda linha introduzimos mutações que ocorrem em câncer e para analisar mudanças funcionas das duas cinases in vivo e in vitro. Analisaremos ainda o perfil da expressão proteica destas NEKs em tecidos normais e tumorais e realizaremos triagens de compostos in vitro pelo método "Bioensaio High Throughput Screening", baseado na tecnologia de um ensaio acoplado que usa luciferase para detectar o consumo de ATP da cinase, desenvolvido previamente no grupo. Dessa forma, o projeto visa esclarecer o papel fisiológico das NEK 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 10 e as alterações funcionais das mesmas que ocorrem em câncer. Em conjunto o projeto contribuirá para análise dos potenciais dessas proteínas cinases como alvos terapêuticos no tratamento do câncer e visam a obtenção de novos inibidores específicos dessas cinases. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Pós-doutorado em bioquímica na Unicamp 
Doutorado direto em Biologia Molecular com bolsa da FAPESP 
Doutorado direto em Biologia Molecular com bolsa da FAPESP 
Doutorado em biologia molecular com Bolsa da FAPESP 

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PERES DE OLIVEIRA, ANDRESSA; BASEI, FERNANDA LUISA; SLEPICKA, PRISCILA FERREIRA; DE CASTRO FEREZIN, CAMILA; MELO-HANCHUK, TALITA D.; DE SOUZA, EDMARCIA ELISA; LIMA, TANES I.; DOS SANTOS, VALQUIRIA TIAGO; MENDES, DAVI; SILVEIRA, LEONARDO REIS; MENCK, CARLOS FREDERICO MARTINS; KOBARG, JORG. NEK10 interactome and depletion reveal new roles in mitochondria. PROTEOME SCIENCE, v. 18, n. 1 APR 28 2020. Citações Web of Science: 0.
DE OLIVEIRA, ANDRESSA PERES; ISSAYAMA, LUIDY KAZUO; BETIM PAVAN, ISADORA CAROLINA; SILVA, FERNANDO RIBACK; MELO-HANCHUK, TALITA DINIZ; SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; KOBARG, JORG. Checking NEKs: Overcoming a Bottleneck in Human Diseases. Molecules, v. 25, n. 8 APR 2 2020. Citações Web of Science: 1.
MELO-HANCHUK, TALITA DINIZ; MARTINS, MARIANA BONJIORNO; CUNHA, LUCAS LEITE; SOARES, FERNANDO AUGUSTO; WARD, LAURA STERIAN; VASSALLO, JOSE; KOBARG, JORG. Expression of the NEK family in normal and cancer tissue: an immunohistochemical study. BMC CANCER, v. 20, n. 1 JAN 6 2020. Citações Web of Science: 0.
MELO-HANCHUK, TALITA DINIZ; SLEPICKA, PRISCILA FERREIRA; PELEGRINI, ALESSANDRA LUIZA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO; KOBARG, JORG. NEK5 interacts with topoisomerase II beta and is involved in the DNA damage response induced by etoposide. Journal of Cellular Biochemistry, v. 120, n. 10, p. 16853-16866, OCT 2019. Citações Web of Science: 0.
ALVES BARBOSA, EVERTON DE ALMEIDA; SERAPHIM, THIAGO VARGAS; GANDIN, CESAR AUGUSTO; TEIXEIRA, LEILANE FERREIRA; GONCALVES DA SILVA, RONNI ANDERSON; RIGHETTO, GERMANNA L.; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; VASCONCELLOS, RAPHAEL DE SOUZA; ALMEIDA, MARCIA ROGERIA; SILVA JUNIOR, ABELARDO; RANGEL FIETTO, JULIANA LOPES; KOBARG, JORG; GILEADI, CARINA; MASSIRER, KATLIN B.; BORGES, JULIO CESAR; NETO, MARIO DE OLIVEIRA; BRESSAN, GUSTAVO COSTA. Insights into the full-length SRPK2 structure and its hydrodynamic behavior. International Journal of Biological Macromolecules, v. 137, p. 205-214, SEP 15 2019. Citações Web of Science: 0.

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