Regulação traducional mediada por EIF2 em eucariotos

Resumo

O controle traducional mediado pela fosforilação do fator de início de tradução 2 (eIF2) é fundamental para a adaptação celular frente a várias condições de estresse, e defeitos nesta sinalização levam a condições patológicas importantes no homem. Uma das quinases de elF2, GCN2, extensamente estudada em S. cerevisiae, regula a expressão de uma complexa rede de genes em resposta, por exemplo, à falta de aminoácidos. Em mamíferos, GCN2 determina o comportamento frente a nutrientes e modula a memória hipocampal. Em trabalhos anteriores, mostramos que a proteína IMPACT é um inibidor de GCN2, ligando-se a GCN1, proteína efetora de GCN2. IMPACT é preferencialmente expressa em neurônios. Neste projeto estudaremos os mecanismos de ativação de GCN2, e sua regulação por IMPACT e GCN1 em neurônios, e exploraremos os efeitos da falta de IMPACT na fisiologia de mamíferos. Outras potenciais funções para as proteínas IMPACT e GCN1 serão estudadas. A via de sinalização de elF2 também tem importância em processos de diferenciação em microrganismos patogênicos. Mostramos recentemente que tripanossomatídeos expressam uma forma incomum de elF2 e três quinases de elF2 que poderiam funcionar como sensores dos diferentes ambientes que esses parasitas encontram no seu ciclo de vida. Este projeto abordará a função da fosforilação de elF2 por suas quinases nestes patógenos. Em conjunto, os estudos propostos são relevantes para se compreender os mecanismos moleculares desenvolvidos por eucariotos para adaptar um módulo de regulação traducional, extremamente conservado, às diferentes necessidades de suas células, seja para manter a homeostase ou para promover processos de diferenciação. (AU)