Investigação de circuitos neuronais e marcadores biológicos envolvidos no transtorno obsessivo-compulsivo por meio de paradigmas comportamentais de medo e ansiedade

Resumo

O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) é quarto transtorno psiquiátrico mais comum e está relacionado a altos níveis de incapacitação e prejuízo na qualidade de vida e funcionamento familiar. Apesar de existirem intervenções terapêuticas conhecidamente eficazes para o tratamento do TOC (inibidores da recaptura de serotonina e terapia comportamental), até metade dos pacientes não respondem aos tratamentos de maneira satisfatória, tornando necessário o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Além disso, os mecanismos neurobiológicos relacionados tanto a etiologia do TOC quanto ao efeito dos tratamentos sobre os sintomas são apenas parcialmente conhecidos. Para aprimorar o conhecimento nessa área, concluímos a partir dos estudos produzidos nos últimos anos pelo nosso grupo e demais centros de pesquisa especializados, que é preciso melhorar nossos métodos de investigação. Neste projeto, pretendemos inovar na maneira de compreender o TOC a partir da avaliação de componentes específicos envolvidos na sua cadeia comportamental, como a resposta de medo incondicionada (inata, do tipo "startle"), a resposta de medo condicionada por pareamento de estímulos, a inibição da resposta de medo incondicionada (inibição pré-pulso), e diversas medidas neuropsicológicas relacionadas às funções executivas e viés atencional relacionado a estímulos aversivos. Em paralelo, iremos avaliar os pacientes e sujeitos saudáveis por meio de neuroimagem funcional, eletroencefalografia, marcadores biológicos periféricos (como o BDNF e a oxitocina) e medidas periféricas de expressão gênica relacionadas ao sistema imunológico. Uma parcela dos pacientes adultos será submetida a tratamento convencional com um inibidor seletivo de recaptura de serotonina, para que seja possível identificar se a resposta aos paradigmas comportamentais, os resultados da avaliação neuropsicológica, ou as alterações encontradas em marcadores periféricos serão capazes de prever a resposta ao tratamento. Do mesmo modo, em outra parcela dos pacientes, iremos estudar intervenções neurocirúrgicas (especificamente neurocirurgia por raios gama e estimulação encefálica profunda) para o tratamento de TOC refratário a diversos tratamentos. Trabalharemos de forma translacional com um modelo animal de TOC (injeção de oxicitocina no núcleo central da amígdala produzindo comportamentos do tipo grooming) onde os animais serão submetidos a equivalentes dos paradigmas comportamentais e tratamentos realizados em humanos. A manipulação de variáveis e o acesso ao SNC é muito mais amplo na pesquisa em animais o que nos permitirá especificar quais são as variáveis com efeito isolado sobre a resposta ao tratamento farmacológico e os mecanismos moleculares associados a esse efeito. Também teremos acesso a material cerebral de pacientes com TOC obtido post-mortem, o que nos ajudará a compreender qual a relação entre a alteração em marcadores periféricos e o que ocorre no cérebro. Com os resultados obtidos a partir dessas observações, esperamos nos aproximar da compreensão sobre os neurocircuitos e os mecanismos neurofisiológicos envolvidos na etiologia do TOC e na resposta ao tratamento farmacológico e neurocirúrgico. Em última análise pretendemos compreender as manifestações relacionadas ao TOC de acordo com as alterações encontradas nos circuitos responsáveis pela resposta de medo e discriminação de estímulos aversivos. Esperamos ser capazes de relacionar os achados relativos a comportamento com os mecanismos moleculares responsáveis por esses fenômenos. (AU)