Reação inflamatória: mediadores envolvidos na gênese da dor, migração e ativação de leucócitos e septicemia

Resumo

Nosso projeto tem como objetivos investigar os mediadores envolvidos na gênese da dor inflamatória e também na migração e ativação de leucócitos durante inflamação e na septicemia. Pretendemos investigar também tanto do ponto de vista básico como clínico, os mecanismos de ação de diversos analgésicos periféricos. No que diz respeito aos mediadores da dor inflamatória e mecanismos de ação de analgésicos periféricos demonstramos que durante o processo inflamatório, a liberação de prostaglandinas e aminas simpáticas (mediadores que sensibilizam os nociceptores) depende da liberação de uma cascata de citocinas. A liberação de prostaglandinas é estimulada por IL-1b/IL-6 e de aminas simpáticas por quimiocinas. A liberação dessas citocinas depende da produção de TNF-alfa. Observamos também que durante o processo inflamatório ocorre liberação de citocinas inibitórias (IL-4, IL-10 e IL-13) que modulam negativamente a dor inflamatória. A nível do neurônio sensitivo a hiperalgesia depende do balanço entre os níveis citosólicos de AMPc (hiperalgésico) e de GMPc (anti-hiperalgésico). Assim sendo, a hiperalgesia pode ser controlada por substâncias que estimulam a síntese de GMPc e/ou que inibe a síntese de AMPc. Observamos também que a administração crônica (14 dias) de prostaglandinas, ou de citocinas hiperalgésicas induzem hiperalgesia persistente nos animais que perdura por pelo menos 60 dias pós o término da administração dos estímulos. Demonstramos também que os opióides além do efeito central apresentam efeitos analgésicos a nível periférico. Investigando os mecanismos de controle central da dor observamos que a estimulação do núcleo prétectal anterior causa analgésica profunda e duradoura sem qualquer evidência de resposta aversiva. Concomitantemente temos desenvolvido estudos clínicos em colaboração com docentes da disciplina de Anestesiologia, responsáveis pelo ambulatório de dor do HC-FMRP. Alguns achados obtidos em modelos experimentais foram testados em humanos com resultados satisfatórios, principalmente no que se refere à obtenção de alternativas que permitam redução do uso de opióides no controle de dor crônica. Assim demonstramos que inibidores de canais de cálcio e/ou agonistas colinérgicos potencializam a analgesia opiácea. Em relação aos mediadores envolvidos na migração e ativação dos leucócitos, nossos resultados contribuíram para a demonstração que as células residentes, entre elas os macrófagos e mastócitos tem um papel importante para o recrutamento de leucócitos para o foco inflamatório, via liberação de fatores quimiotáxicos. Quando trata-se de reação inflamatória de origem imune os linfócitos são as principais células que liberam os fatores quimiotáxicos. Contribuímos também para a formação do conceito que o óxido nítrico é um mediador fundamental para a atividade microbicida tanto dos macrófagos como dos neutrófilos e eosinófilos. Demonstramos também, que durante septicemia ocorre falência da migração de neutrófilos pra o foco infeccioso e que o processo é mediado por NO. (AU)