Metabolismo energético, estado redox e funcionalidade mitocondrial na morte celular e em desordens cardiometabólicas e neurodegenerativas

Resumo

Além de ser considerada a "usina" de energia da célula, a mitocôndria também possui uma maquinaria que pode desencadear morte celular. Elevadas concentrações de Ca2+ na matriz mitocondrial estimulam a geração de espécies reativas de oxigênio a oxidação de NADPH, levando a abertura de poros na membrana interna (poro de transição de permeabilidade, PTP). Quando há abertura de PTP em um grande número de mitocôndrias, a morte celular ocorre por falta de ATP (necrose). A permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP) induz morte celular (apoptose) através da liberação de moléculas que promovem a morte por vias tanto dependente como independente de caspases. A MOMP pode ocorrer por processos dependentes ou independentes de PTP. Disfunções mitocondriais têm sido implicadas em desordens cardíacas, metabólicas e neurodegenerativas. Nestas condições, várias moléculas de sinalização celular, toxinas, drogas convencionais ou experimentais podem atuar induzindo a abertura ou fechamento dos poros de membrana mitocondrial. Portanto, a via mitocondrial de controle de morte celular tem amplas implicações em fisiologia, patologia e farmacologia celular. Recentemente, demonstramos que o desbalanço redox mediado pelas mitocôndrias constitui parte importante da patogênese de dislipidemias genéticas, desordens neurodegenerativas e do controle de morte de células tumorais. Neste Projeto, nos propomos a dar continuidade aos estudos sobre o envolvimento mitocondrial nestas condições, expandindo e aprofundando os estudos dos mecanismos mitocondriais na morte celular, usando modelos in vitro e in vivo. Iremos também investigar se o envolvimento da mitocôndria na patogênese destas desordens é um fenômeno comum encontrado em outras desordens degenerativas (dislipidemia secundária, diabetes, hipertensão, alcoolismo, doença de Alzheimer) relacionadas às já estudadas. Além disso, utilizando "omics approaches" (metodologias com detecção por espectrometria de massas), pretendemos traçar o perfil de proteínas, metabólitos e lipídeos de mitocôndrias em situações onde sua disfunção já foi caracterizada. Com isto, pretendemos descobrir de maneira mais rápida e abrangente as vias metabólicas alteradas nestas condições. (AU)