Modulação de monócitos, macrófagos e pericitos pelos genes dos fatores estimuladores de colônia para tratamento de isquemia de membros em modelo murino

Resumo

A doença arterial periférica afeta milhões de pessoas todo ano e compromete a qualidade de vida e encurta a expectativa de vida destes pacientes. A úlcera não cicatrizante e a dor forte crônica são os principais sintomas desta doença no estágio avançado que ocorre devido a hipoperfusão tecidual e pode levar a amputação do membro afetado e a morte. No membro isquêmico ocorre inflamação constante devido a hipoperfusão e morte celular, e os monócitos e macrófagos são mobilizados para remoção de restos celulares necróticos e produção de fatores de crescimento para promoção de formação e remodelamento de vasos, e regeneração e reparação tecidual em parceria com os pericitos. Recentemente, várias subpopulações de monócitos e macrófagos foram descobertas com atividades biológicas diversas e paradoxais, que podem favorecer ou desfavorecer o músculo isquêmico lesionado. A proliferação e a diferenciação destas células são dependentes dos fatores estimuladores de colônia (CSFs), mas os subtipos de monócitos e macrófagos recrutados por cada um dos CSFs e a influência destes macrófagos sobre pericitos na condição de isquemia de membro são desconhecidos. A importância do entendimento do papel dos CSFs na terapia gênica e celular de doenças isquêmicas vem da nossa própria experiência, onde a administração do gene GM-CSF in vivo ou ex vivo por meio de células-tronco mesenquimais nos camundongos isquêmicos de membro levou a recuperação quase completa de massa e força muscular em 30 dias. O principal foco deste projeto é estudar a qualidade de populações de monócitos e macrófagos recrutados por diferentes CSFs nos músculos esqueléticos isquêmicos, bem como avaliar se a restrição da população M1 de macrófagos ou recrutamento da população M2 é benéfico, e verificar se o perfil de macrófagos teciduais pode ser alterado pelo microambiente local. A influência dos macrófagos sobre os pericitos em condições de normóxia e isquemia também será investigada. Resultados deste estudo deverão mostrar novas vias de interferência gênica para promover formação e remodelamento de vasos para reparação e regeneração tecidual isquêmico mais eficiente com menos fibrose. (AU)