Resumo
A esquizofrenia está entre as doenças mais incapacitantes da humanidade, afetando 1% da população mundial (no Brasil, acomete quase 2,5 milhões de pessoas). Um dos maiores obstáculos enfrentados pela maioria dos pacientes é a baixa eficácia da medicação antipsicótica atual. Isso decorre da falta de compreensão da patobiologia da esquizofrenia e da falta de biomarcadores e compreensão de mecanismos biológicos associados a uma resposta positiva à medicação. Ao empregar proteômica e lipidômica de última geração no plasma sanguíneo coletado in vivo de pacientes antes e após o tratamento com antipsicóticos, buscaremos identificar biomarcadores preditivos para a resposta à medicação. Estes serão utilizados para compor um ensaio molecular baseado em espectrometria de massas para ajudar os psiquiatras a prever se um tratamento será bem-sucedido, antes mesmo de iniciar a medicação. Este será o primeiro teste clínico já desenvolvido para determinar a resposta da medicação na psiquiatria. Além disso, ao analisar os proteomas e lipidomas dessas amostras de plasma sanguíneo, também podemos entender melhor a bioquímica e a biologia envolvidas na resposta. Para desenvolver medicamentos novos e mais eficazes, devemos aumentar nossa compreensão dos aspectos moleculares da esquizofrenia. Portanto, testaremos várias das hipóteses biológicas que nosso grupo construiu ao longo dos últimos anos. Para isso, empregaremos uma abordagem multidisciplinar empregando CRISPR / Cas9, citometria de fluxo, proteômica, fosfoproteômica, lipidomica, interactômica, transcriptômica e expressão de miRNA em colaboração com vários laboratórios no Brasil e no exterior na caracterização de cérebros coletados postmortem e células mononucleares extraídas do sangue de pacientes e controles mentalmente saudáveis. Além disso, modelos pré-clínicos também serão avaliados, tais como neurônios e células da glia derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas, bem como organoides cerebrais e linhas celulares de neurônios, glia e adipócitos. Procuraremos validar os principais processos biológicos que encontramos previamente associados à esquizofrenia, como sinapses tripartite, spliceosomas, mielinização e alterações associadas a vias energéticas, bem como o papel do sistema endocannabinoide na glia. Os resultados desses estudos podem apontar para processos biológicos que podem ser modulados por novos medicamentos ainda não desenvolvidos. Nossos resultados levarão a três grandes benefícios no campo: 1) refinar um ensaio bioquímico capaz de prever a eficácia dos medicamentos atualmente disponíveis aos pacientes, mesmo antes do início do tratamento; 2) identificação de vias bioquímicas chave associadas à uma medicação efetiva; 3) e melhor compreensão das bases moleculares e da bioquímica da esquizofrenia, que é a chave para o desenvolvimento de novos tratamentos. Nosso projeto navega da ciência básica até a ciência aplicada, para o estabelecimento de estratégias de translacionais conduzidas por conceitos de medicina personalizados e de precisão, ajudando a aproximar a bancada do leito hospitalar. (AU)
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