Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais

• Processo: 17/05264-7
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de abril de 2018 - 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Alvaro Pacheco e Silva Filho
• Pesq. associados: Caroline Marcantonio Ferreira ; Christian Hoffmann ; Clarice Kazue Fujihara ; Daniela Carlos Sartori ; Denise Maria Avancini Costa Malheiros ; Denise Morais da Fonseca ; Flaviano dos Santos Martins ; João Santana da Silva ; José Carlos Farias Alves Filho ; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira ; Roberto Zatz ; Thiago Mattar Cunha
• Auxílios(s) vinculado(s): 18/08479-7 - EMU concedido no processo 2017/05264-7: analisador de fluxo extracelular Seahorse XFe96, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/24350-4 - Caracterização metabólica da população de células T Foxp3+ RORgt+ no modelo experimental de Câncer colorretal associado à Colite, BP.DD; 19/02893-9 - O fator induzido por hipóxia 1 alfa (HIF-1 alfa) e o metabolismo de células epiteliais tubulares e podócitos no desenvolvimento e na progressão da doença renal experimental, BP.PD; 18/23460-0 - Avaliação da dinâmica mitocondrial em astrócitos e seu impacto na resposta inflamatória na encefalomielite autoimune experimental, BP.MS; + mais bolsas vinculadas 18/21844-6 - Metabolismo celular e dinâmica mitocondrial em rins submetidos à lesão de isquemia e reperfusão: um papel para a heme oxigenase 1, BP.IC; 18/18701-9 - Estudo das vias inflamatórias e metabólicas em modelo de zebrafish, BP.TT; 18/20722-4 - Estudo dos efeitos de dieta rica em frutose e papel da vitamina na regulação da inflamação em modelo de lesão renal aguda no zebrafish, BP.IC; 18/17513-4 - Inflamassoma NLRP3 e o metabolismo glicolítico de células epiteliais tubulares no desenvolvimento da fibrose renal, BP.PD; 18/18702-5 - Vias metabólicas em células renais e a progressão da doença renal, BP.TT; 18/06338-7 - Avaliação da ação genotóxica induzida pela obesidade experimental, BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Nefrologia Microbiota Insuficiência renal crônica Inflamação Lesão renal aguda Progressão da doença

Resumo

Estima-se que entre 11 e 13% da população mundial apresenta doença renal crônica (DRC). Esta cifra é particularmente alarmante ao se constatar que pode representar uma subestimativa, sendo o diagnóstico feito comumente de forma tardia, uma vez que os pacientes não costumam apresentar queixas a não ser em estágios avançados, quando a terapia renal substitutiva já se torna imperativa como pilar da proposta terapêutica. Associada ao fato de ser uma condição indolente e assintomática em seus estágios iniciais, outra razão para o subdiagnóstico da perda da capacidade de filtração dos rins é a falta de uma sistematização visando seu rastreamento. De fato, como ocorre com outras doenças crônico-degenerativas com as quais ela compartilha fatores de risco, tais como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e, mais recentemente, a obesidade, a DRC entra no rol de doenças preveníveis. Assim, na atualidade, a investigação ativa de seus fatores causais, aliada à intervenção precoce, é a principal estratégia de que se dispõe para tentar reduzir sua prevalência. Apesar de se ter conhecimento de uma abordagem custo-efetiva para conter seu alastramento, opções terapêuticas para os mais de 200 milhões de pacientes que já convivem com a doença sã escassas, de modo que, anualmente, cerca de 850 mil indivíduos vão a óbito pela DRC, que se configura como a 12ª causa de mortalidade no mundo. Sabe-se que, a despeito de qual seja a causa subjacente à deterioração da função renal, a fisiopatologia da DRC envolve um estado persistente de inflamação local e sistêmica que resulta na perda do parênquima renal, que gradativamente vai sendo substituído por fibrose. Logo, a identificação de alvos celulares e moleculares que permitam a interrupção de uma cascata inflamatória que tende a se amplificar e se retroalimentar, levando à inexorável perda da função e à desestruturação anatômica dos rins, representa o cerne das pesquisas atuais que buscam sobrepujar o problema. Neste projeto, acreditamos que a interface - resposta inflamatória - metabolismo celular - microbiota - seja central na fisiopatologia das lesões renais, e que seu estudo implique na descoberta de ferramentas diagnósticas e/ou terapêuticas. 2. Hipótese de trabalho. A lesão renal aguda (LRA) e DRC são condições inflamatórias já estabelecidas, nas quais tanto elementos da imunidade inata quanto adquirida são essenciais na elaboração da resposta inflamatória. Hoje, sabe-se que a inflamação altera o status metabólico de uma célula imune, e que a ativação de uma via metabólica leva a um fenótipo funcional especifico das células. Dessa forma, acreditamos que as células renais também tenham o seu perfl metabólico alterado pela inflamação e que isso influencia em suas funções e induzam estados patológicos específicos como a disfunção podocitária e a transição epitélio-mesenquinal. A resposta inflamatória e suas consequências sobre o perfil metabólico seriam resultados da ação de receptores, sensores metabólicos, intimamente conectados aos receptores de imunidade inata, como os inflamassomas. Ainda, acreditamos que esta resposta possa modular e ser também afetada pela microbiota intestinal e assim manter uma alça de feedback positivo e perpetuar a inflamação na lesão renal. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BRAGA, TARCIO TEODORO; BRANDAO, WESLEY NOGUEIRA; AZEVEDO, HATYLAS; TERRA, FERNANDA FERNANDES; MELO, AMANDA CAMPELO L.; PEREIRA, FELIPE VALENCA; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; HIYANE, MEIRE IOSHIE; PERON, JEAN PIERRE S.; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. NLRP3 gain-of-function in CD4(+) T lymphocytes ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. Clinical Science, v. 133, n. 17, p. 1901-1916, SEP 13 2019. Citações Web of Science: 0.

SOUZA, MICHEL KENDY; MORAES, MILTON ROCHA; ROSA, THIAGO SANTOS; PASSOS, CLEVIA SANTOS; PASSOS NEVES, RODRIGO VANERSON; HARO, ANDERSON SOLA; CENEDEZE, MARCOS ANTONIO; ALARCON ARIAS, SIMONE COSTA; FUJIHARA, CLARICE KAZUE; TEIXEIRA, SIMONE APARECIDA; MUSCARA, MARCELO NICOLAS; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; PACHECO E SILVA FILHO, ALVARO. L-Arginine supplementation blunts resistance exercise improvement in rats with chronic kidney disease. Life Sciences, v. 232, SEP 1 2019. Citações Web of Science: 0.

PAREDES, LAIS CAVALIERI; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; BRAGA, TARCIO TEODORO. Understanding the Metabolic Profile of Macrophages During the Regenerative Process in Zebrafish. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 10, MAY 24 2019. Citações Web of Science: 0.

FELIZARDO, R. J. F.; WATANABE, I. K. M.; DARDI, PATRIZIA; ROSSONI, L. V.; CAMARA, N. O. S. The interplay among gut microbiota, hypertension and kidney diseases: The role of short-chain fatty acids. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 141, p. 366-377, MAR 2019. Citações Web of Science: 3.

BASSO, PAULO JOSE; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; SALES-CAMPOS, HELIOSWILTON. Microbial-Based Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease - An Overview of Human Studies. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, JAN 10 2019. Citações Web of Science: 4.

REQUIAO-MOURA, LUCIO R.; MATOS, ANA C. C.; OZAKI, KIKUMI S.; CAMARA, NIELS O. S.; PACHECO-SILVA, ALVARO. A high level of urinary retinol-binding protein is associated with cytomegalovirus infection in kidney transplantation. Clinical Science, v. 132, n. 18, p. 2059-2069, SEP 28 2018. Citações Web of Science: 0.