Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais

• Processo: 17/05264-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Alvaro Pacheco e Silva Filho
• Pesquisadores associados: Caroline Marcantonio Ferreira ; Christian Hoffmann ; Clarice Kazue Fujihara ; Daniela Carlos Sartori ; Denise Maria Avancini Costa Malheiros ; Denise Morais da Fonseca ; Flaviano dos Santos Martins ; João Santana da Silva ; José Carlos Farias Alves Filho ; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira ; Roberto Zatz ; Thiago Mattar Cunha
• Auxílio(s) vinculado(s): 18/08479-7 - EMU concedido no processo 2017/05264-7: analisador de fluxo extracelular Seahorse XFe96, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/04025-0 - Efeito antitumoral da nicotinamida combinada com a cisplatina no tratamento do câncer intestinal em modelo experimental em zebrafish, BP.DR; 24/00491-9 - Imunologia do dia a dia: Divulgando a ciência produzida na universidade para a sociedade, BP.JC; 24/00493-1 - Imunologia do dia a dia: Divulgando a ciência produzida na universidade para a sociedade, BP.JC; + mais bolsas vinculadas 23/17499-0 - Efeitos da detecção de hipertermia por linfócitos T através do canal TRPV1 na lesão renal aguda: um estudo tropical, BP.DD; 23/17475-3 - Explorando o papel do canal iônico mecanossensível Piezo1 em macrófagos em um modelo experimental de psoríase, BP.MS; 23/14966-6 - Criação e manutenção de linhagens transgênicas, BP.TT; 23/06109-6 - Papel das histonas desacetilases na sinalização da via NF-kB nas lesões hepática e renal induzidas por cisplatina em zebrafish, BP.IC; 23/09465-8 - Manutenção da facility de zebrafish do Laboratório de Imunobiologia de Transplantes., BP.TT; 22/12833-6 - Efeito da restrição calórica na sinalização via cGAS-STING na Lesão Renal Aguda no Zebrafish, BP.DR; 23/02889-7 - Influência do canal iônico trpm5 na ativação de linfócitos t em um modelo murino de diabetes mellitus tipo 1, BP.IC; 22/16820-6 - O papel da biogênese peroxissomal nos efeitos protetores da restrição calórica em casos de Lesão Renal Aguda induzida por cisplatina, BP.PD; 22/16176-0 - O papel do SARMI na ativação e diferenciação de células T CD4, BP.DR; 22/13074-1 - Regulação do eixo Th17/Treg pelo HIF-1a na susceptibilidade ao diabetes tipo 1 experimental, BP.IC; 22/13122-6 - Papel da Mitofagia Mediada por PINK1 em queratinócitos no Desenvolvimento da Inflamação na Psoríase Experimental, BP.IC; 22/13419-9 - O papel do eixo intestino-pele na rejeição de transplantes alogênicos em modelo experimental murino, BP.IC; 22/13355-0 - Manutenção da facility de zebrafish do Laboratório de Imunobiologia de Transplantes., BP.TT; 22/02682-0 - Co-cultura de células tumorais humanas com células de blastoderme de zebrafish: estudo do microambiente tumoral, BP.IC; 22/01035-1 - Manutenção da facility de zebrafish do Laboratório de Imunobiologia de Transplantes., BP.TT; 22/01961-3 - Criação e manutenção de linhagens transgênicas, BP.TT; 21/14553-8 - Mecanismos da trimetilamina-N-óxido (TMAO) na progressão da lesão renal aguda na obesidade., BP.PD; 21/09718-8 - Influência do sistema imune na indução de ferroptose em células tumorais, BP.IC; 20/10263-2 - Papel das histonas desacetilases na regeneração e na polarização de macrófagos pós-indução de lesão renal aguda em Zebrafish (Danio rerio), BP.DR; 19/21359-3 - Avaliação do cross-talking entre os pericitos renais e as células mesangiais durante a Nefropatia Diabética, BP.DR; 20/06800-2 - Metabolismo celular e a tumorigênese: papel do hormônio do crescimento e da dinâmica mitocondrial num modelo experimental em Zebrafish, BP.PD; 20/14388-4 - Sinalização de incretinas na progressão tumoral em modelo experimental de Câncer Colorretal associado à Colite, BP.DD; 21/00946-8 - Efeitos da dieta rica em frutose na produção de espécies reativas de oxigênio em um modelo de Lesão Renal Aguda em Zebrafish, BP.DD; 20/04592-3 - O papel do sensor de DNA intracelular, AIM2, e das moléculas sinalizadoras, STING e MAVS, no metabolismo da célula epitelial tubular proximal e no desenvolvimento da fibrose renal, BP.PD; 20/04430-3 - Papel da enzima PKM2 na regulação da resposta imunológica e metabólica de queratinócitos em modelo de transplantes de pele experimental, BP.DD; 20/04408-8 - O papel de NLRP1 na resposta antitumoral mediada por linfócitos Th17, BP.MS; 20/04774-4 - Estudo das vias inflamatórias e metabólicas em modelo de zebrafish, BP.TT; 19/22409-4 - Papel do acetato na dinâmica e disfunção mitocondrial na lesão renal induzida por isquemia e reperfusão, BP.IC; 19/15166-8 - Mecanismos de Reparo de DNA, metabolismo e resposta inflamatória na lesão renal aguda, BP.PD; 19/09679-2 - Caracterização da subpopulação de macrófagos com deleção de PPARgamma em modelo de câncer de mama e a influência do treinamento aeróbio moderado, BP.PD; 19/16079-1 - Importância do complexo 2 da via mTOR (mTORC2) e da AMPK em neutrófilos na progressão do Melanoma, BP.PD; 18/24350-4 - Caracterização metabólica da população de células T Foxp3+ RORgt+ no modelo experimental de Câncer colorretal associado à Colite, BP.DD; 19/02893-9 - O fator induzido por hipóxia 1 alfa (HIF-1 alfa) e o metabolismo de células epiteliais tubulares e podócitos no desenvolvimento e na progressão da doença renal experimental, BP.PD; 18/23460-0 - Avaliação da dinâmica mitocondrial em astrócitos e seu impacto na resposta inflamatória na encefalomielite autoimune experimental, BP.MS; 18/21844-6 - Metabolismo celular e dinâmica mitocondrial em rins submetidos à lesão de isquemia e reperfusão: um papel para a heme oxigenase 1, BP.IC; 18/18701-9 - Estudo das vias inflamatórias e metabólicas em modelo de zebrafish, BP.TT; 18/20722-4 - Estudo dos efeitos de dieta rica em frutose e papel da vitamina na regulação da inflamação em modelo de lesão renal aguda no zebrafish, BP.IC; 18/17513-4 - Inflamassoma NLRP3 e o metabolismo glicolítico de células epiteliais tubulares no desenvolvimento da fibrose renal, BP.PD; 18/18702-5 - Vias metabólicas em células renais e a progressão da doença renal, BP.TT; 18/06338-7 - Avaliação da ação genotóxica induzida pela obesidade experimental, BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Nefrologia Microbiota Insuficiência renal crônica Inflamação Lesão renal aguda Progressão da doença
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doença renal crônica | Inflamação | lesão renal aguda | Microbiota | progressão da doença renal | Nefrologia

Resumo

Estima-se que entre 11 e 13% da população mundial apresenta doença renal crônica (DRC). Esta cifra é particularmente alarmante ao se constatar que pode representar uma subestimativa, sendo o diagnóstico feito comumente de forma tardia, uma vez que os pacientes não costumam apresentar queixas a não ser em estágios avançados, quando a terapia renal substitutiva já se torna imperativa como pilar da proposta terapêutica. Associada ao fato de ser uma condição indolente e assintomática em seus estágios iniciais, outra razão para o subdiagnóstico da perda da capacidade de filtração dos rins é a falta de uma sistematização visando seu rastreamento. De fato, como ocorre com outras doenças crônico-degenerativas com as quais ela compartilha fatores de risco, tais como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e, mais recentemente, a obesidade, a DRC entra no rol de doenças preveníveis. Assim, na atualidade, a investigação ativa de seus fatores causais, aliada à intervenção precoce, é a principal estratégia de que se dispõe para tentar reduzir sua prevalência. Apesar de se ter conhecimento de uma abordagem custo-efetiva para conter seu alastramento, opções terapêuticas para os mais de 200 milhões de pacientes que já convivem com a doença sã escassas, de modo que, anualmente, cerca de 850 mil indivíduos vão a óbito pela DRC, que se configura como a 12ª causa de mortalidade no mundo. Sabe-se que, a despeito de qual seja a causa subjacente à deterioração da função renal, a fisiopatologia da DRC envolve um estado persistente de inflamação local e sistêmica que resulta na perda do parênquima renal, que gradativamente vai sendo substituído por fibrose. Logo, a identificação de alvos celulares e moleculares que permitam a interrupção de uma cascata inflamatória que tende a se amplificar e se retroalimentar, levando à inexorável perda da função e à desestruturação anatômica dos rins, representa o cerne das pesquisas atuais que buscam sobrepujar o problema. Neste projeto, acreditamos que a interface - resposta inflamatória - metabolismo celular - microbiota - seja central na fisiopatologia das lesões renais, e que seu estudo implique na descoberta de ferramentas diagnósticas e/ou terapêuticas. 2. Hipótese de trabalho. A lesão renal aguda (LRA) e DRC são condições inflamatórias já estabelecidas, nas quais tanto elementos da imunidade inata quanto adquirida são essenciais na elaboração da resposta inflamatória. Hoje, sabe-se que a inflamação altera o status metabólico de uma célula imune, e que a ativação de uma via metabólica leva a um fenótipo funcional especifico das células. Dessa forma, acreditamos que as células renais também tenham o seu perfl metabólico alterado pela inflamação e que isso influencia em suas funções e induzam estados patológicos específicos como a disfunção podocitária e a transição epitélio-mesenquinal. A resposta inflamatória e suas consequências sobre o perfil metabólico seriam resultados da ação de receptores, sensores metabólicos, intimamente conectados aos receptores de imunidade inata, como os inflamassomas. Ainda, acreditamos que esta resposta possa modular e ser também afetada pela microbiota intestinal e assim manter uma alça de feedback positivo e perpetuar a inflamação na lesão renal. (AU)

Publicações científicas

(43)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FENERO, CAMILA MORALES; PADOVANI, BARBARA NUNES; DO AMARAL, MARIANA ABRANTES; BOTTURA DE BARROS, GUILHERME JOSE; XAVIER DE OLIVEIRA, IZABELLA KARINA; HIYANE, MEIRE IOSHIE; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. Acute Kidney Injury Model Induced by Cisplatin in Adult Zebrafish. JOVE-JOURNAL OF VISUALIZED EXPERIMENTS, n. 171, MAY 2021. (17/05687-5, 15/21644-9, 18/20722-4, 17/05264-7)

FELIZARDO, RAPHAEL J. F.; DE ALMEIDA, DANILO C.; PEREIRA, RAFAEL L.; WATANABE, INGRID K. M.; DOIMO, NAYARA T. S.; RIBEIRO, WILLIAN R.; CENEDEZE, MARCOS A.; HIYANE, MEIRE I.; AMANO, MARIANE T.; BRAGA, TARCIO T.; et al. Gut microbial metabolite butyrate protects against proteinuric kidney disease through epigenetic- and GPR109a-mediated mechanisms. FASEB JOURNAL, v. 33, n. 11, p. 11894-11908, NOV 2019. (14/13135-4, 12/02270-2, 12/15205-4, 12/50410-8, 17/05264-7)

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DE LIMA, JEAN; LEITE, JEFFERSON ANTONIO; BASSO, PAULO JOSE; GHIROTTO, BRUNO; DA SILVA, ELOISA MARTINS; MENEZES-SILVA, LUISA; HIYANE, MEIRE IOSHIE; GOES, CAROLINA PURCELL; COUTINHO, LUIZ LEHMANN; OLIVEIRA, VINICIUS DE ANDRADE; et al. Sirtuin 1 regulates the phenotype and functions of dendritic cells through Ido1 pathway in obesity. CELL DEATH & DISEASE, v. 15, n. 10, p. 17-pg., 2024-10-18. (17/05264-7, 18/04326-1, 19/07820-0, 23/07482-2, 19/19435-3)

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TEJADA, NATHALIA FRANCHON MARQUES; LOPES, JOAO VITOR ZIROLDO; DA GONCALVES, LUIS EDUARDO DUARTE; DA CONCEICAO, IZABELA MAMEDE COSTA ANDRADE; FRANCO, GLORIA REGINA; GHIROTTO, BRUNO; CAMARA, NIELS OLSEN SARAIVA. AIM2 as a putative target in acute kidney graft rejection. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 13, p. 15-pg., 2022-09-30. (19/22409-4, 18/21844-6, 17/05264-7)

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BRAGA, TARCIO TEODORO; BRANDAO, WESLEY NOGUEIRA; AZEVEDO, HATYLAS; TERRA, FERNANDA FERNANDES; MELO, AMANDA CAMPELO L.; PEREIRA, FELIPE VALENCA; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; HIYANE, MEIRE IOSHIE; PERON, JEAN PIERRE S.; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. NLRP3 gain-of-function in CD4(+) T lymphocytes ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. Clinical Science, v. 133, n. 17, p. 1901-1916, SEP 13 2019. (17/05264-7, 17/22504-1, 14/06992-8)

YARIWAKE, VICTOR YUJI; TORRES, JANAINA IANNICELLI; DOS SANTOS, AMANDDA RAKELL PEIXOTO; FREITAS, SARAH CRISTINA FERREIRA; DE ANGELIS, KATIA; FARHAT, SYLVIA COSTA LIMA; CAMARA, NIELS OLSEN SARAIVA; VERAS, MARIANA MATERA. Chronic exposure to PM2.5 aggravates SLE manifestations in lupus-prone mice. PARTICLE AND FIBRE TOXICOLOGY, v. 18, n. 1, MAR 25 2021. (17/05264-7, 18/05187-5)

GHIROTTO, BRUNO; OLIVEIRA, DANYLLO F.; CIPELLI, MARCELLA; BASSO, PAULO J.; LIMA, JEAN; BREDA, CRISTIANE N. S.; RIBEIRO, HENRIQUE C.; SILVA, CAMILLE C. C.; SERTIE, ANDREA L.; OLIVEIRA, ANTONIO EDSON R.; et al. MS-Driven Metabolic Alterations Are Recapitulated in iPSC-Derived Astrocytes. ANNALS OF NEUROLOGY, v. 91, n. 5, p. 18-pg., 2022-03-17. (17/05264-7, 18/23460-0, 13/08028-1, 20/06970-5, 13/07937-8)

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